登记号	CTR20212789
相关登记号	CTR20211405
药物名称	TLL-018片   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	类风湿关节炎
试验专业题目	随机、双盲双模拟、托法替布平行对照评价TLL-018 对MTX反应不足或不耐受的活动性类风湿关节炎患者中疗效和安全性IIa期研究
试验通俗题目	评价TLL-018在活动性类风湿关节炎患者中的疗效和安全性的IIa期研究
试验方案编号	TLL-018-201	方案最新版本号	1.1
版本日期:	2021-09-08	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	杨光	联系人座机	010-63820234	联系人手机号	15623098056
联系人Email	guang.yang@tllpharma.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-丰台区丰体时代大厦a座302室	联系人邮编	430061

主要目的 评估各试验组对MTX（甲氨蝶呤）反应不足或不耐受的活动性类风湿关节炎患者的有效性。 次要目的 评估各试验组的安全性； 分析各试验组的药代动力学特征； 分析各试验组的药效动力学特征。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 1. 符合美国风湿病协会(ACR) (1987)或美国风湿病协会/欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR，2010）的活动性类风湿关节炎诊断标准且对MTX反应不足或不耐受的受试者； MTX反应不足或不耐受的受试者：随机前12周常规接受 MTX治疗，随机前 28天 MTX剂量稳定，口服剂量 7.5 mg-25 mg/周，如果 MTX的口服剂量低于 7.5 mg/周，需有不可耐受更高剂量的医疗记录； 活动性关节炎定义为：在筛选期，活动性类风湿关节炎须满足高敏c反应蛋白（hsCRP）或血沉大于正常上限(ULN)；且：① 6个或以上关节肿胀（SJC）（66个关节计数）、② 6个或以上关节活动时触痛或疼痛（TJC）（68个关节计数）、③进行过重大手术治疗的关节不纳入SJC和TJC计数； 2 符合ACR（1991）的Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ级的关节功能分级标准； 3 筛选前接受TNF-α抑制剂治疗的受试者，在入组前应有3个月的洗脱期； 4 对于MTX反应不足的受试者，必须在随机前(如下所述)停用除MTX外的所有口服抗风湿性疾病药物(DMARDs)，或停用至少5倍于药物平均终止半衰期(以较长者为准)的药物：① 随机前≥4周的米诺环素、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、氯喹、硫唑嘌呤、金制剂、环磷酰胺、他克莫司、环孢素、雷公藤等；② 随机前≥12周的来氟米特； 5 对于MTX不耐受的受试者，在随机前4周内只允许使用一种稳定剂量的口服DMARDs（来氟米特除外）； 6 年龄在18-75岁（包含上下限）； 7 器官功能水平必须符合下列要求： 骨髓：血常规结果示血红蛋白≥90g/L，血小板≥100×109/L，中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L； 肝脏：血清胆红素≤1.5倍正常值上限，天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶(ALT)≤1.5倍正常值上限； 血清肌酐<1.5倍正常值上限； 尿蛋白≤1+，若尿蛋白>1+，需收集24小时尿蛋白测定，其总量需≤1克； 控制良好的高血压受试者； 心脏功能正常，即心脏彩超示左室射血分数大于50%； 8 育龄妇女在随机化前7天内妊娠试验结果须为阴性；所有入组受试者（不论男性或女性）均应在整个治疗期间及治疗结束后6个月内采取充分的屏障避孕措施； 9 受试者理解知情同意书且自愿参加研究，并签署知情同意书；知情同意书的签署时间必须先于任何试验流程进行之前。
排除标准	1 受试者符合美国风湿病协会(ACR) (1987)或美国风湿病协会/欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR，2010）的类风湿活动性关节炎诊断标准但同时伴随以下疾病的不能入组： ？ 符合其他风湿疾病（如系统性红斑狼疮）的诊断标准； ？ 伴有活动性纤维肌痛，根据研究者判断会影响RA活动性判断； ？ 受试者伴有其他系统性炎症性疾病，包括但不限于幼年慢性关节炎、炎症性肠病、活动性血管炎（静脉类风湿结节除外）、脊柱关节病、银屑病关节炎等； ？ 伴有Felty综合症（类风湿关节炎-脾肿大综合症）； ？ 存在严重的、进展的或不可控制的肾脏、肝脏、血液、胃肠、肺、心血管、神经或脑疾病症状。研究者认为参加本研究会使受试者置于不可接受的风险中； ？ 既往有淋巴细胞增生性疾病病史；或有符合淋巴细胞增生性疾病的症状或体征，包括脾肿大、淋巴结肿大； ？ 有支气管哮喘、血管性水肿或过敏性病史的受试者； ？ 有带状疱疹或播散性单纯疱疹病史的受试者； ？ 胸部CT检查受试者存在活动性或隐匿性结核病或近6个月内与开放性结核病受试者接触病史。如果实验室T-spot试验（或其他结核病诊断试验）阳性则由研究者结合病史及临床表现等判断其活动性，确诊为活动性结核病者需排除； ？ 随机前HBsAg阳性（或HBsAg阴性但抗-HBc阳性且HBV-DNA定量检测阳性）、HCV抗体、HIV抗体；或已知HIV感染、已知获得性免疫缺陷；已知免疫缺陷状态； ？ 随机前4周内有严重病毒、细菌、真菌、寄生虫感染者； 2 受试者既往治疗用药或手术，出现如下情况不能入组： 随机前2周内使用任何JAK抑制剂药物（如托法替布、巴瑞替尼、芦可替尼等）治疗； 随机前4周内接受过干扰素治疗； 随机前4周内口服糖皮质激素治疗剂量＞强的松10 mg/天或等当量其他激素；随机前4周内口服糖皮质激素剂量不稳定；随机前4周内关节内注射糖皮质激素关节数超过2个；随机前4周内接受过关节腔注射治疗的关节不应计入入选标准中TJC和SJC的计 算； 随机前4周内（或少于5个消除半衰期内）接受任何试验药物者（选时间最长者）； 随机前3个月内接种过任何活疫苗者，或在研究期间计划接种活疫苗者； 随机前4周内经历过重大手术，或预期在入组后接受重大手术治疗； 3 受试者在伴随治疗出现如下情况不能入组： 在基线访视前24小时临时（非长期固定剂量）服用非甾体抗炎药(NSAIDs)、扑热息痛、曲马多、可待因、氢可酮和丙氧酚等； 在基线访视前4周内使用强效阿片类药物，包括(但不限于)：羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼、左啡诺、丁丙诺啡、美沙酮、氢吗啡酮和吗啡； 4 哺乳期女性； 5 已知对托法替布、TLL-018及这两种药物的任何辅料的药物成分过敏； 6 不能完成研究相关评估者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:TLL-018片 英文通用名:TLL-018 tablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg/片 用法用量:每次TLL-018 10mg,一天两次。 用药时程:每天给药，主要疗效观察期为12周。 2 中文通用名:TLL-018片 英文通用名:TLL-018 tablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg/片 用法用量:每次TLL-018 20mg,一天两次。 用药时程:每天给药，主要疗效观察期为12周。 3 中文通用名:TLL-018片 英文通用名:TLL-018 tablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg/片 用法用量:每次TLL-018 30mg,一天两次。 用药时程:每天给药，主要疗效观察期为12周。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:托法替布 英文通用名:Tofacitinib Citrate Tablets 商品名称:尚杰 / Xeljanz 剂型:片剂 规格:5mg/片 用法用量:5mg/片，每次1片，每日2次 用药时程:每天给药，主要疗效观察期为12周。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 各试验组在第12周时的美国风湿病学会ACR50应答发生率。 第12周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 各试验组的症状和体征指标： 每次访视时的ACR20、ACR50、ACR70应答发生率； 每次访视时的DAS28-hsCRP及与基线比较的改善； 每次访视时的CDAI评分及与基线比较的改善。 4周、8周、12周、16周、20周和24周 有效性指标 2 各试验组身体功能指标： 每次访视时的HAQ-DI评分、疼痛评分、受试者对疾病的整体评分及研究者对疾病的整体评分与基线比较的改善； 4周、8周、12周、16周、20周和24周 有效性指标 3 各试验组第12、24周时的ACR50应答发生率的比较。 第12周，第24周 有效性指标 4 生命体征和体格检查； 12导联心电图（ECG）检查； 实验室检查（血常规、血生化、凝血功能和尿常规等） 不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）等。 4周、8周、12周、16周、20周和24周 安全性指标

无 有

1	姓名	曾小峰	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010- 69158793	Email	xiaofeng.zeng@cstar.org.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市
	邮编	100022	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院	曾小峰	中国	北京市	北京市
2	山西医科大学第二医院	王晓霞	中国	山西省	太原市
3	吉林大学第一医院	姜振宇	中国	吉林省	长春市
4	九江市第一人民医院	刘炬	中国	江西省	九江市
5	萍乡市人民医院	胡建康	中国	江西省	萍乡市
6	郑州大学第一附属医院	刘升云	中国	河南省	郑州市
7	浙江省人民医院	李涯松	中国	浙江省	杭州市
8	川北医学院附属医院	袁国华	中国	四川省	南充市
9	蚌埠医学院第一附属医学院	陈琳洁	中国	安徽省	蚌埠市
10	天津市第一中心医院	戚务芳	中国	天津市	天津市
11	新疆医科大学第一附属医院	罗莉	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
12	株洲市中心医院	李敬扬	中国	湖南省	株洲市
13	揭阳市人民医院	许百洁	中国	广东省	揭阳市
14	惠州市中心人民医院	庄宇	中国	广东省	惠州市
15	河南科技大学第一附属医院	史晓飞	中国	河南省	洛阳市
16	海南医学院第一附属医院	马丽辉	中国	海南省	海口市
17	南京大学医学院附属鼓楼医院	孙凌云	中国	江苏省	南京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2021-09-17

已完成

目标入组人数	国内: 100 ；
已入组人数	国内: 101 ；
实际入组总人数	国内: 101  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2022-02-10；
第一例受试者入组日期	国内：2022-02-16；
试验完成日期	国内：2022-05-30；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息