一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20212777 |
| 相关登记号 |
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| 药物名称 |
HLX208片
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| 药物类型 |
化学药物
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临床申请受理号
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企业选择不公示
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| 适应症 |
转移性结直肠癌（mCRC） |
| 试验专业题目 |
一项评价HLX208片在BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）中的有效性、安全性和PK的开放、多中心的II期临床研究 |
| 试验通俗题目 |
一项评价HLX208片在BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）中的有效性、安全性和PK的开放、多中心的II期临床研究 |
| 试验方案编号 |
HLX208-mCRC202 |
方案最新版本号
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V3.0
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| 版本日期: |
2023-03-07 |
方案是否为联合用药 |
是 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：在mCRC受试者中初步评价HLX208片单药的抗肿瘤疗效
次要目的： （1）进一步评价HLX208片的安全性和耐受性；（2）进一步评价HLX208及其代谢物（如适用）的PK特征
探索性目的：MSI、TMB、KRAS、NRAS、PIK3CA、PTEN、MEK、HER2、EGFR等状态与疗效及不良反应的关系
2、试验设计
| 试验分类 |
安全性和有效性
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试验分期 |
II期
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设计类型 |
单臂试验
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| 随机化 |
非随机化
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盲法 |
开放
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试验范围 |
国内试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
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| 性别 |
男+女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
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自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署ICF；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。
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2
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年龄≥18岁，男女均可。
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3
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经组织或细胞学确诊的结直肠腺癌，具有不能经手术治疗治愈的转移性/复发病灶。
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4
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研究中心或中心实验室检测明确存在BRAF V600E突变（1、受试者既往使用PCR或NGS方法检测为BRAF V600E突变的患者可入组；2、所有入组患者均需提供切片至中心实验室）。
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5
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既往曾接受过一线或一线以上化疗联合或不联合靶向、免疫的治疗方案后进展；注：对于根治性同步放化疗、新辅助/辅助治疗（化疗或放化疗），如果在治疗期间或停止治疗后6个月内发生疾病进展，应将其算作一线治疗失败；如果超过6个月，则不能算作一线治疗失败。
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6
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根据RECIST1.1，经研究者判定至少有一个可测量的肿瘤病灶。
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7
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ECOG评分体能状态为0~1。绞痛、控制不良的心律失常（包括QTc间期男性 ≥ 450 ms、女性 ≥ 470 ms）（QTc间期以Fridericia公式计算，见附录9）；
b) 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级>II级或左室射血分数（LVEF）＜50％；
c) 未控制的高血压（积极治疗后，收缩压>150mmHg和/或舒张压>100mmHg）。
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8
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至少3个月的预期生存期，可对安全、有效性资料进行随访。
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9
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受试者如过去曾接受过抗肿瘤治疗，应在以往治疗的毒性反应恢复至基线水平或CTCAE v5.0等级评分≤ 1级后才可入组（脱发除外）。
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10
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研究用药首次用药前7天内的实验室检查证实具有足够的器官及骨髓功能，无严重的造血功能异常及心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷（在使用研究药物前14天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）），需满足： a) 血液系统：嗜中性粒细胞（ ANC）1.5×109/L；血小板（ PLT）≥80×109/L；对于肝转移患者，血小板 对于肝转移患者，血小板 对于肝转移患者，血小板 ≥ 80×109 /L；血红蛋白（ Hb）≥90g/L； b)肝功能：总胆红素（ TBIL）≤1.5×正常值上限（ ULN）；谷氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN，肝转移患者≤5×ULN；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN，肝转移患者≤5×ULN；c)肾功能：肌酐（Cr）≤1.5×ULN，如>1.5×ULN, 肌酐清除率需≥50ml/分钟（根据Cockcroft-Gault公式计算）；d)凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN。
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11
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育龄期女性需要在首次研究用药给药前7天内完成妊娠检测且结果为阴性。
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12
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育龄期女性受试者或男性受试者同意从签署ICF开始直至使用最后一剂研究药物后规定时间内采取有效的避孕措施（HLX208片末次用药后至少3个月，西妥昔单抗末次给药后至少5个月，以晚发生为准）。
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| 排除标准 |
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1
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两年内有其他恶性肿瘤病史，已治愈的宫颈原位癌或皮肤基底细胞癌除外。
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2
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有症状的脑或脑膜转移（除非患者接受治疗> 6个月，首次用药前 4周内影像结果无进展证据，且肿瘤相关的临床症状是稳定的）。
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3
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MSI-H/dMMR的受试者（已知MSI-H或者dMMR受试者）。
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4
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既往接受过BRAF 或MEK类抑制剂。
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5
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妊娠期或哺乳期女性。
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6
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无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况，如慢性肠道疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
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7
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严重的心脑血管疾病史：
a) 研究药物首次用药前半年内发生过脑血管意外（除外腔隙性脑梗塞、轻微脑缺血或短暂性脑缺血发作等）、心肌梗塞、不稳定心绞痛、控制不良的心律失常（包括QTc间期男性 ≥ 450 ms、女性 ≥ 470 ms）（QTc间期以Fridericia公式计算，见附录9）；
b) 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级>II级或左室射血分数（LVEF）＜50％；
c) 未控制的高血压（积极治疗后，收缩压>150mmHg和/或舒张压>100mmHg）。
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8
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筛选期存在需要系统性抗感染治疗的严重感染或筛选期存在肠梗阻。
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9
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首次使用研究药物前2周内接受过化疗、内分泌治疗、免疫治疗、靶向治疗等系统性抗肿瘤治疗，首次使用研究药物前1周进行局部放射治疗等局部治疗。首次使用研究药物前1周接受过系统性中草药或中成药治疗或CYP3A强抑制剂或诱导剂治疗。
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10
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首次使用研究药物之前4周内接受过重大手术者。重大手术定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术。
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11
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已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史的患者。
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12
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HBV-DNA≥ 200 IU/mL或≥1000 copies/mL（HBsAg（+）或HBcAb（+）的受试者需检测HBV-DNA，若HBV-DNA≥ 200 IU/mL或≥1000 copies/mL不可入组。HBV-DNA升高者须同意接受核苷类抗乙肝病毒治疗）。筛选期内经抗病毒治疗，HBV-DNA降至该标准以下的可以入组。
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13
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HCV-RNA阳性（HCV抗体阳性者，需检测HCV-RNA，若HCV-RNA也阳性不可入组）。
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14
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由于患有其他严重、急性或慢性疾病或精神疾病或实验室异常可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或干扰对研究结果解读等原因，经研究者判断不适合参加本研究的患者。
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15
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不能完成方案的其他要求，依从性差。
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
|
1
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中文通用名:HLX208片
英文通用名:HLX208
商品名称:HLX208
|
剂型:片剂
规格:150mg/片
用法用量:450mg，口服，每天2次，疾病进展后给药剂量及给药频率不变。
受试者第一次疾病进展后，将增加联合西妥昔单抗500mg/m2 治疗，静脉输注，每两周给药一次。
用药时程:每2周为一个治疗周期。
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|
2
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中文通用名:HLX208片
英文通用名:HLX208 tablet
商品名称:HLX208片
|
剂型:片剂
规格:150mg/片
用法用量:？ HLX208片的给药剂量为900mg，口服，每天2次，受试者的每次用药均为空腹（即为饭前至少1小时或饭后至少2小时），两次给药间隔约12小时，若漏服（每天一次用药的漏服时间超过4h）或服药后呕吐不用补服。每2周为一个治疗周期。疾病进展后给药剂量及给药频率不变。
用药时程:每2周为一个治疗周期。
|
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| 对照药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
| 1 |
中文通用名:西妥昔单抗注射液
英文通用名:Getuximab Solution for Infusion
商品名称:爱必妥
|
剂型:注射剂
规格:100mg/瓶
用法用量:受试者第一次疾病进展后，将增加联合西妥昔单抗500 mg/m2 治疗，静脉输注，每两周给药一次。
用药时程:每两周给药一次，每2周为一个治疗周期。
|
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
客观缓解率（ORR）（由独立影像评估委员会根据RECIST v1.1标准评估） |
试验结束 |
有效性指标
|
|
| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
？ 客观缓解率（ORR）（由研究者根据RECIST v1.1标准评估） |
试验结束 |
有效性指标
|
| 2 |
？ 疾病控制率（DCR）（由独立影像评估委员会及研究者根据RECIST v1.1标准评估） |
试验结束 |
有效性指标
|
| 3 |
？ 无进展生存期（PFS）（由独立影像评估委员会及研究者根据RECIST v1.1标准评估） |
试验结束 |
有效性指标
|
| 4 |
？ 持续缓解时间（DOR）（由独立影像评估委员会及研究者根据RECIST v1.1标准评估） |
试验结束 |
有效性指标
|
| 5 |
？ 至应答时间（TTR）（由独立影像评估委员会及研究者根据RECIST v1.1标准评估） |
试验结束 |
有效性指标
|
| 6 |
？ 6个月、12个月生存率（6-month OS rate 、12-month OS rate） |
试验结束 |
有效性指标
|
| 7 |
？ 总生存期（OS） |
试验结束 |
有效性指标
|
| 8 |
？ 6个月无进展生存率（6-month PFS rate） |
试验结束 |
有效性指标
|
| 9 |
？ 生活质量评估 |
试验结束 |
有效性指标+安全性指标
|
| 10 |
？ 研究期间评估的HLX208片的安全性和耐受性 |
试验结束 |
有效性指标+安全性指标
|
| 11 |
？ 严重不良事件（SAE）的发生率 |
试验结束 |
有效性指标+安全性指标
|
| 12 |
？ HLX208及其代谢物（如适用）的PK参数 |
试验结束 |
有效性指标+安全性指标
|
| 13 |
探索性终点：
BARF V600E突变丰度及MSI、TMB、KRAS、NRAS、PIK3CA、PTEN、MEK、HER2、EGFR等状态与疗效及不良反应的关系。 |
试验结束 |
有效性指标
|
|
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
张敬东 |
学位 |
博士后 |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
13804027878 |
Email |
13804027878@163.com |
邮政地址 |
辽宁省-沈阳市-大东区小河沿路44号 |
| 邮编 |
110042 |
单位名称 |
辽宁省肿瘤医院 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家或地区 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
辽宁省肿瘤医院 |
张敬东 |
中国 |
辽宁省 |
沈阳市 |
| 2 |
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 |
张艳桥 |
中国 |
黑龙江省 |
哈尔滨市 |
| 3 |
大连医科大学附属第一医院 |
张洁 |
中国 |
辽宁省 |
大连市 |
| 4 |
河南省肿瘤医院 |
刘莺 |
中国 |
河南省 |
郑州市 |
| 5 |
中南大学湘雅医院 |
曾珊 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 6 |
河北医科大学第四医院 |
姜达 |
中国 |
河北省 |
石家庄市 |
| 7 |
安徽省肿瘤医院 |
何义富 |
中国 |
安徽省 |
合肥市 |
| 8 |
重庆大学附属三峡医院 |
张力 |
中国 |
重庆市 |
重庆市 |
| 9 |
武汉大学中南医院 |
戴静 |
中国 |
湖北省 |
武汉市 |
| 10 |
徐州市中心医院 |
袁媛 |
中国 |
江苏省 |
徐州市 |
| 11 |
临沂市肿瘤医院 |
李贞 |
中国 |
山东省 |
临沂市 |
| 12 |
烟台毓璜顶医院 |
张良明 |
中国 |
山东省 |
烟台市 |
| 13 |
四川省肿瘤医院 |
金永东 |
中国 |
四川省 |
成都市 |
| 14 |
山西省肿瘤医院 |
白威 |
中国 |
山西省 |
太原市 |
| 15 |
山东省肿瘤医院 |
牛作兴 |
中国 |
山东省 |
济南市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会 |
同意
|
2021-10-15 |
| 2 |
辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会 |
同意
|
2022-06-07 |
| 3 |
辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会 |
同意
|
2023-03-22 |
六、试验状态信息
1、试验状态
已完成
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 30 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 33 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 33 ；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2022-03-11；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2022-03-24；
|
|
试验完成日期
|
国内：2023-08-31；
|
七、临床试验结果摘要
