登记号	CTR20212702
相关登记号	CTR20211759
药物名称	GNC-035四特异性抗体注射液   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发/难治性血液系统恶性肿瘤
试验专业题目	评估GNC-035四特异性抗体注射液在复发或难治性血液系统恶性肿瘤和局部晚期或转移性实体瘤中的安全性、耐受性、药代动力学/药效动力学及抗肿瘤活性的开放性、多中心、I期临床研究
试验通俗题目	GNC-035在复发或难治性血液系统恶性肿瘤和局部晚期或转移性实体瘤中的 I 期临床研究
试验方案编号	GNC-035_101	方案最新版本号	v2.2
版本日期:	2023-04-24	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	姜振洋	联系人座机	028-85320871	联系人手机号
联系人Email	jiangzhenyang@baili-pharm.com	联系人邮政地址	四川省-成都市-武侯区天府大道北段20号高新国际广场B座10层	联系人邮编	610040

Ia期（拟入组58例受试者：29例复发/难治性血液系统恶性肿瘤和29例局部晚期或转移性实体瘤）：观察GNC-035在复发/难治性血液系统恶性肿瘤（慢淋巴白血病、急淋白血病、急髓白血病、非霍奇金淋巴瘤（EBV+淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等））患者中的安全性和耐受性，确定GNC-035的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），或未达到MTD情况下的最大给药剂量（MAD）。并评估GNC-035在复发/难治性血液系统恶性肿瘤和局部晚期或转移性实体瘤患者中的药代动力学特征、免疫原性、疗效。 Ib期（实际入组人数将根据疗效和安全性进行调整）：进一步观察GNC-035在Ia期推荐剂量下的安全性和耐受性，确定II期临床研究推荐剂量（RP2D）。并评估GNC-035在复发/难治性血液系统恶性肿瘤患者中的初步疗效、药代动力学特征、免疫原性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 对于复发/难治性血液系统恶性肿瘤: 受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书； 2 性别不限； 3 年龄：≥18岁且≤75岁 4 预期生存时间≥3个月 5 患有组织学或细胞学确诊的复发难治性非霍奇金淋巴瘤、复发/难治性慢性淋巴细胞白血病、复发/难治性急性B淋巴细胞白血病或复发/难治性急性髓系白血病； 6 对于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL/SLL），具体包括： 经过至少一线标准治疗后复发的患者，或对标准治疗方案无效或不耐受的患者； 研究者判定无或不适用/不耐受其他治疗的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者。 7 对于其他复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者。具体包括： 首次复发，二线治疗期间仍有进展的患者； 二线或多线治疗后复发的患者； 难治性的患者指经过标准或当前临床上通常选择的联合治疗方案足剂量、足周期使用后无缓解或进展，更换二线方案后仍无缓解或进展； 研究者判定无或不适用/不耐受其他治疗的复发或难治性患者。 8 复发或难治性急性B淋巴细胞白血病，具体包括： 难治性ALL的定义：骨髓和外周血疗效标准诱导结束未能取得CR； 复发ALL的定义：已取得CR的患者外周血或髓外又出现原始细胞（比例＞5%），或出现髓外疾病；取得CR的患者又出现纵隔肿大； 特殊情况：对于复发次数≥2次、髓外白血病持续存在，微小残留病（MRD）呈持续阳性的ALL成年患者尚无明确划分标准，但大部分临床试验将该类患者划分为难治性病例。 研究者判定无或不适用/不耐受其他治疗的复发或难治性急性B淋巴细胞白血病患者。 9 复发/难治性髓系白血病（AML），符合以下一项即为复发/难治性AML具体包括： 经2个疗程标准方案治疗无效的初治者； 完全缓解后经过巩固强化治疗，12个月内复发者； 12个月后复发但经常规化疗无效者； 2次或多次复发者； 髓外白血病持续存在者； 研究者判定无或不适用/不耐受其他治疗的复发/难治性急性髓系白血病患者。 10 若费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病患者对1代和/或2代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不耐受或治疗失败，则符合条件；若患者T315I突变阳性，则无需行TKI挽救治疗； 11 对于非霍奇金淋巴瘤，在筛选期具有可测量病灶（淋巴结病灶任一长径≥1.5cm或结外病灶要求任一长径＞1.0cm）； CLL/SLL：外周血白血病细胞≥5.0×109/L；或淋巴结病灶任一长径≥1.5cm； WM：IgM﹥2×ULN； 12 对于急性淋巴细胞白血病患者，形态学评估骨髓中淋巴母细胞≥5%； 13 对于急性髓系白血病患者，形态学评估骨髓中原始细胞≥5%； 14 体力状况评分ECOG ≤2分； 15 既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至NCI-CTCAE v5.0定义的≤1级（脱发除外）； 16 首次给药前7天内器官功能水平符合下列要求： 骨髓功能（仅针对非霍奇金淋巴瘤患者）：在筛选前7天内未输血、未使用G-CSF（2周内未使用长效升白针）和药物纠正的情况下，中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.0×109/L（受试者如伴骨髓浸润者则需≥0.5×109/L）；血红蛋白≥80 g/L（受试者如伴骨髓浸润者则需≥70g/L）； 血小板计数≥50×109/L； 肝脏功能：在筛选前7天内未使用保肝药物纠正的情况下，总胆红素≤1.5 ULN（Gilbert’s综合征≤3 ULN），转氨酶（AST/ALT）≤2.5 ULN（肝脏发生肿瘤浸润性改变受试者≤5.0 ULN），和/或碱性磷酸酶≤5 ULN； 肾脏功能：肌酐（Cr）≤1.5 ULN或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（以研究中心的计算标准）； 凝血功能：纤维蛋白原≥1.5g/L；活化的部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN； 17 有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者，必须从首次给药前7天开始采用高效避孕措施，直至末次给药后12周。具有生育能力的女性受试者在首次给药前7天内血清/尿妊娠试验必须为阴性； 18 受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。 19 对于局部晚期或转移性实体瘤: 能够理解知情同意书,自愿参与并签署知情同意书; 20 性别不限; 21 年龄:>18岁; 22 经组织学或细胞学确认为局部晚期或转移性实体瘤,且已经接受过标准治疗后有影像学证实或其他客观证据证实的疾病进展;或受试者为难治的实体瘤患者,不能耐受标准治疗或存在标准治疗的禁忌症; 23 必须具有至少一处符合RECISTv1.1定义的可测量病灶; 24 体力状况评分ECOG<1分; 25 研究者判断的预期生存期>3个月; 26 骨髓功能满足如下要求: 中性粒细胞绝对计数(ANC) >1.5x109/L,血小板计数>80×109/L,血红蛋白>90g/L。 27 肾功能满足如下要求: 肌酐(Cr)<1.5 ULN或肌酐清除率(Ccr) >50 ml./min (以研究中心的计算标准) ,尿蛋白<2+或<1000mg/24h(尿液)。 28 肝功能如下满足如下要求: a. 天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT) <3.0xULN(肝脏发生肿瘤浸润性改变受试者<5.0ULN) b. 总胆红素<1.5xULN (Gilbert's综合征<3 ULN) 29 凝血功能:纤维蛋白原>1.5g/L:活化的部分凝血活酶时间(APTT)<1.5xULN;凝血酶原时间(PT)<1.5xULN; 30 有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者,必须从首次给药前7天开始采用高效避孕措施,直至末次给药后12周。具有生育能力的女性受试者在首次给药前7天内血清妊娠试验必须为阴性; 31 受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。
排除标准	1 对于复发/难治性血液系统肿瘤: 本研究给药前28天内接受过大手术，或在本研究期间拟行大手术的患者（“大手术”由研究者定义）； 2 根据 NCI-CTCAE v5.0 定义为≥3级的肺部疾病： 包括静息性呼吸困难，或需要持续吸氧治疗； 目前患有间质性肺疾病（ILD） 的患者（既往患有间质性肺炎， 现已恢复的除外） ； 3 筛选前4周内发生全身性的严重感染，包括但不限于真菌、细菌、病毒所致的重症肺炎、菌血症或严重的感染并发症等； 4 活动性自身免疫性疾病的患者，或有自身免疫疾病史的患者，包括但不限于Crohn’s病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、Wegener综合征、多血管炎肉芽肿病、Graves病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎、自身免疫性肝炎、系统性硬化病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性血管炎、自身免疫性神经病变（Guillain–Barré综合征）等。下列情况除外：I型糖尿病、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺病导致的甲状腺功能减退症）、不需要全身治疗的银屑病或白癜风等； 5 首次给药前5年内合并其他恶性肿瘤，已治愈的且 5 年内未复发的非黑色素瘤原位皮肤癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌、胃肠道粘膜内癌、乳腺癌、局限性前列腺癌等研究者认为可以入组的除外； 6 人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性、活动性结核、活动性乙型肝炎病毒感染（HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV-DNA检测≥10e4）或丙型肝炎病毒感染（HCV抗体阳性且HCV-RNA≥ULN）； 7 药物控制不佳的高血压（收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg）； 8 左心室射血分数≤45%，或1年内存在严重心脏病病史： a. 纽约心脏协会（NYHA）III或IV级充血性心力衰竭； b. 急性冠脉综合征、心肌梗死或搭桥、支架手术； c. 目前存在不稳定性心绞痛者； d. QT间期延长（男性QTcf＞450 msec或女性QTcf＞470 msec）、完全性左束支传导阻滞，III度房室传导阻滞及需要医学干预的心律失常； e. 其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病。 9 对重组人源化抗体有过敏史或对GNC-035任何辅料成分过敏的患者； 10 妊娠或正在哺乳的女性； 11 既往患有或伴有中枢神经系统病变，包括但不限于：癫痫、瘫痪、脑卒中（影像学提示为“腔隙性脑梗死”但无需治疗者除外）、严重脑损伤、老年痴呆、帕金森氏病、小脑疾病、脑器质性综合征、精神病等； 12 存在中枢神经系统侵犯的； 13 既往接受器官移植或异体造血干细胞移植术（ALLo-HSCT）； 14 在开始GNC-035治疗前12周内进行自体造血干细胞移植术（Auto-HSCT）； 15 正在使用免疫抑制剂，包括但不限于：GNC-035治疗前2周内使用环孢霉素、他克莫司等；GNC-035治疗前2周内接受高剂量的糖皮质激素（长于14天，每天稳定剂量>30mg的强的松或者等剂量的其它糖皮质激素）； 16 在开始GNC-035治疗前4周内接受过放疗；治疗前2周内接受过化疗和小分子靶向药物； 17 在开始GNC-035治疗前4周内接受过抗CD20或抗CD79b治疗且仍有应答；对于ALL患者，在开始GNC-035治疗前4周内接受过TKI、抗CD19或抗CD22等治疗且仍有应答，治疗前4周内接受过安进倍林妥莫单抗（CD19×CD3）、伊珠单抗-奥唑米星（CD22-ADC）治疗； 18 在开始GNC-035治疗前12周内接受过CAR-T治疗； 19 在本试验给药前4周内使用过其他临床试验的研究药物参加过任何其他临床试验者； 20 研究者认为不适合参加本临床试验的其它情况。 21 对于局部晚期或转移性实体瘤: 需要静脉注射抗生素的活动性感染,且在入组前1周未完成治疗的患者,用于穿刺或活检的预防性使用抗生素者除外; 22 人类免疫缺陷病毒抗体(HIVAb)阳性、活动性结核、活动性乙型肝炎病毒感染(HBsAg阳性或HBcAb阳性,且HBV-DNA检测>10c4)或丙型肝炎病毒感染(HCV抗体阳性且HCV-RNA>ULN)； 23 先前抗肿瘤治疗所产生的毒性未降低到CTCAE v5.0版本中定义的1级(骨髓抑制相关的症状除外,如中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症)或纳入标准中规定的水平。脱发和研究者/申办方认为允许纳入、先前抗肿瘤治疗产生的不可逆毒性除外(定义为稳定存在>2月);既往使用过免疫治疗的患者中,发生过irAE,且按指南建议不能再使用免疫治疗的患者; 24 活动性自身免疫性疾病风险的患者,或有自身免疫疾病史的患者可能累及中枢神经系统,包括但不限于Crohn's病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、Wegener综合征、多血管炎肉芽肿病、Graves病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎、自身免疫性肝炎、系统性硬化病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性血管炎、自身免疫性神经病变(Guillain-Barré综合征)等。下列情况除外: 1型糖尿病、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症(包括自身免疫性甲状腺病导致的甲状腺功能减退症)、不需要全身治疗的银屑病或白癫风等; 25 根据NCI-CTCAE v5.0定义为>3级的肺部疾病,包括静息性呼吸困难,或需要持续吸氧治疗,或有间质性肺疾病(ILD)史的患者; 26 既往接受器官移植的患者; 27 左心室射血分数≤50%,或1年内存在严重心脏病病史: a.纽约心脏协会(NYHA) III或IV级充血性心力衰竭; b.急性冠脉综合征、心肌梗死或搭桥、支架手术; c.目前存在不稳定性心绞痛者; d. QT间期延长(男性QTcf>450 mscc或女性QTcf>470 msec)、完全性左束支传导阻滞, III度房室传导阻滞及需要医学干预的心律失常; e.其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病。 28 既往患有或伴有深静脉血栓、动脉血栓和肺动脉栓塞等血栓事件; 29 在首次给药的14天内或5个半衰期(以较短者为准)接受过化疗、分子靶向治疗等。28天内接受过放疗、抗体治疗(如PD-LI)、研究药物者； 30 本研究给药前28天内接受过大手术,或在本研究期间拟行大手术的患者(“大手术”由研究者定义)； 31 药物控制不佳的高血压(收缩压>150 mmIIg或舒张压>100 mmllg)； 32 既往患有或伴有中枢神经系统病变,包括但不限于:瘫疾、脑卒中(影像学提示为“腔隙性脑梗死”但无需治疗者除外)、严重脑损伤、老年痴呆、帕金森氏病、脑器质性综合征、精神病； 33 在本试验给药前 4 周内使用过其他临床试验的研究药物参加过任何其他临床试验者； 34 研究者认为不适合参加本临床试验的其它情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:GNC-035四特异性抗体注射液 英文通用名:GNC-035 Tetra-specific antibody injection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:6mg:3ml/瓶 用法用量:静脉输注，0.06μg/kg~44.7μg/kg共设置10个剂量组 用药时程:14天为一个给药周期，共给药4个周期 2 中文通用名:GNC-035四特异性抗体注射液 英文通用名:GNC-035 Tetra-specific antibody injection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:6mg:3ml/瓶 用法用量:Ia期 局部晚期或转移性实体瘤: 静脉输注，0.105μg/kg~78.2μg/kg共设置10个剂量组 用药时程:14天为一个给药周期。患者在完成第1周期的治疗后,如果患者在第1周期治疗无不可耐受的毒副作用,患者可与研究者沟通是否继续接受第2周期、第3周期以及第4周期的治疗。 3 中文通用名:GNC-035四特异性抗体注射液 英文通用名:GNC-035 Tetra-specific antibody injection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:6mg:3ml/瓶 用法用量:Ib期：根据la期的安全性、药代动力学和初步有效性数据选择合适的剂量组,在不同的适应症可进一步探索不同的给药方案 用药时程:根据Ia期探索

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:NA 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:NA 规格:NA 用法用量:NA 用药时程:NA

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ia期：剂量限制性毒性（DLT） 第1周期，共观察2周 安全性指标 2 Ia期：最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD） 第1周期给药结束时 安全性指标 3 Ia期：治疗过程中不良事件（TEAE）及其发生率和严重程度 试验期间持续监测 安全性指标 4 Ib期：II期临床研究推荐剂量（RP2D） 试验结束后 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 治疗过程中不良事件（TEAE）及其发生率和严重程度 试验期间持续监测 安全性指标 2 ORR（客观缓解率）、OS（总生存率） 、PFS（无进展生存期）、DOR（缓解持续时间） 用药第1年，在C3D1给药前3天内、第4周期给药结束14±3天各一次，随后每2个月±3天检查1次。用药第2年，每4个月±3天检查一次。 有效性指标 3 药代动力学（PK）参数：Cmax、Css、Tmax、AUC0-inf、AUC0-t、CL、T1/2等 停药后即刻、10min、20min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h 有效性指标+安全性指标 4 抗GNC-035抗体（ADA）发生频率和滴度 给药前及给药、随访、出组期间 安全性指标

无 有

1	姓名	赵维莅	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-64370045-5801	Email	zwl_trial@163.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市瑞金二路197号
	邮编	200025	单位名称	上海交通大学医学院附属瑞金医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	上海交通大学医学院附属瑞金医院	赵维莅	中国	上海市	上海市
2	河北医科大学第四医院	刘丽宏	中国	河北省	石家庄市
3	河北医科大学第四医院	王明霞	中国	河北省	石家庄市
4	中国医科大学附属盛京医院	杨威	中国	辽宁省	沈阳市
5	贵州医科大学附属医院	王季石	中国	贵州省	贵阳市
6	广州市第一人民医院	王顺清	中国	广东省	广州市
7	华中科技大学同济医学院附属协和医院	梅恒	中国	湖北省	武汉市
8	南昌大学第一附属医院	李菲	中国	江西省	南昌市
9	宜宾市第二人民医院	黄世华	中国	四川省	宜宾市
10	郑州大学第一附属医院	马杰	中国	河南省	郑州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2021-10-13
2	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2022-08-01
3	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2023-08-29

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 58 ；
已入组人数	国内: 14 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2022-02-09；
第一例受试者入组日期	国内：2022-02-24；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息