登记号	CTR20212519
相关登记号
药物名称	注射用IMM01   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征
试验专业题目	IMM01联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的Ib/Ⅱa期临床研究
试验通俗题目	IMM01联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的探索性研究
试验方案编号	IMM01-02	方案最新版本号	4.2
版本日期:	2023-05-31	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	周金华	联系人座机	021-38016387-802	联系人手机号	13918755053
联系人Email	jinhua.zhou@immuneonco.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区张衡路1000号15栋	联系人邮编	210203

主要目的： 评估IMM01 联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常 综合征（MDS）的安全性和耐受性。探索IMM01 联合阿扎胞苷的最大耐受剂量（MTD），确定IMM01 联合阿 扎胞苷的2 期临床推荐剂量（RP2D）。 次要目的：评估IMM01 联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的疗 效。 评估IMM01 联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的药 代动力学特征（PK）。 探索性目的：评估评价IMM01 联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征 的免疫原性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者自愿签署知情同意书，能够与研究者进行良好的沟通并愿意遵守研究相关规定。 2 年龄≥18 周岁的男性或女性。 3 美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0~2 分。 4 预期生存期 ≥ 12 周。 5 育龄女性和男性必须同意在签署知情同意书后，同意在研究期间及IMM01末次给药后3个月内采取有效的避孕措施，育龄期的女性患者在给药前7天内妊娠试验结果必须为阴性。 6 研究药物首次治疗前白细胞计数 ≤ 20×10^9/L（允许使用羟基脲治疗，但在研究药物首次治疗前3 天内不允许使用）。 7 筛选和治疗期间同意进行骨髓穿刺和骨髓活检。 8 如既往接受系统性化疗、靶向药物治疗者，距首次给药间隔需停药2周以上；既往接受大分子抗体类抗肿瘤药物治疗者，距首次给药间隔需停药4周；既往接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）治疗者，距首次给药间隔需停药8周以上。（适用于队列1和2）。 9 如既往接受化疗、靶向药物治疗者，非血液学不良反应已恢复至1级及以下（NCI-CTC AE v5.0，残留的脱发效应除外），血液学不良反应恢复至研究者判断能接受研究药物给药。（适用于队列1和2）。 10 合适的器官功能，规定如下： 1. 血清肌酐 ≤ 1.5倍正常值上限（ULN）或依据Cockcroft-Gault公式估算（附录5）的内生肌酐清除率（CrCl）≥ 50 ml/min/1.73 m2； 2. 谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤ 2.5倍ULN； 3. 血清总胆红素（TBIL）≤ 1.5倍ULN，Gilbert综合征疾病史者TBIL ≤ 3倍ULN； 4. 国际标准比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5 × ULN；活化部分凝血时间（aPTT）≤1.5 × ULN；如果接受华法林抗凝治疗，则INR≤2× ULN。 11 队列1的受试者需满足下述标准： 1. 复发或难治性AML，不能耐受或不适用于其它治疗； 符合世界卫生组织（WHO）2016年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，经骨髓细胞形态学确诊的AML患者，除外急性早幼粒细胞白血病（APL）或BCR-ABL(+) AML或髓系肉瘤或合并中枢神经系统白血病、髓外白血病； A. 复发性AML：完全缓解（包括CRMRD-、CR、CRi）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞比率 ≥ 5 %（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）； B. 难治性AML： – 年龄18-60岁（包含18岁）： 经过标准方案（含阿糖胞苷及一种蒽环类或蒽醌类药物）治疗2个疗程未获得缓解（未获得部分缓解PR或CR）的初治病例；标准方案治疗1周期未获得缓解，研究者判断，由于年龄、合并症、体能状态、和/或不良风险因素等原因不能继续接受标准方案化疗者；或CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；或12个月后复发但经过常规化疗无效（未获得PR或CR）者；或2次或多次复发者。 – 年龄≥60岁： ①由于年龄、合并症、体能状态、和/或不良风险因素等原因不能耐受标准方案化疗，经去甲基化药物（如地西他滨或者阿扎胞苷）4个周期或者小剂量化疗±去甲基化药物2个周期治疗未缓解者； ②签署知情同意书前伴有FLT3/IDH1/IDH2突变患者，需经FLT3/IDH1/IDH2抑制剂充分治疗后复发或者难治者； 12 队列2的受试者需满足下述标准： 1. 复发或难治性MDS，且没有合适的治疗手段 1）符合世界卫生组织（WHO）2016年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，经骨髓细胞形态学和细胞遗传学确诊为MDS； 2）采用修订版的国际预防后积分系统（IPSS-R）评估为中危组（> 3.5~4.5分）、高危组（>4.5~6.0分）和极高危组（>6.0分）； 3） 复发性MDS：根据国际工作组2006年修订（IWG 2006）疗效评估标准获得完全缓解、部分缓解或血液学改善后至少出现下列1项：①骨髓原始细胞回升到治疗前水平，②中性粒细胞（ANC）或血小板（PLT）较最佳疗效下降超过50%，③血红蛋白（HGB）下降超过15 g/L或依赖输血； 4）难治性MDS：充分治疗后（去甲基化药物治疗至少2周期），根据IWG 2006疗效评估标准符合“疾病稳定”、“失败”、“疾病进展”； 5）去甲基化药物或者其它药物治疗后进展或者患者无法耐受毒性（例如治疗期间发生导致永久停药的药物相关性3级及3级以上肝、肾毒性）；研究者判断无其他适当治疗的患者； 6）伴有骨髓纤维化的患者分级需在0-1级范围内； 13 队列3的受试者需满足下述标准： 1. 初治的AML： ① 符合世界卫生组织（WHO）2016年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，经骨髓细胞形态学确诊的AML患者，除外急性早幼粒细胞白血病（APL）或BCR-ABL(+) AML或髓系肉瘤或者合并中枢神经系统白血病、髓外白血病； ② 对于由MDS或者MPN转化的AML，需满足既往未接受过阿糖胞苷、蒽环类药物或者去甲基化药物治疗； ③ 受试者由于年龄、合并症、体能状态、和/或不良风险因素等原因不适合接受标准诱导化疗方案（含阿糖胞苷及蒽环类或蒽醌类药物）或者研究认为不适合标准治疗的其它情况； 14 队列4的受试者需满足下述标准： 1. 初治的MDS： ① 符合世界卫生组织（WHO）2016年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，经骨髓细胞形态学和细胞遗传学确诊为MDS； ② 采用修订版的国际预防后积分系统（IPSS-R）评估为中危组（> 3.5~4.5分）、高危组（> 4.5~6.0分）和极高危组（> 6.0分）； ③ 未接受过去甲基化药物或其它化疗药物的治疗，允许接受促红细胞生成素和/或髓系细胞生长因子和/或红细胞成熟剂（罗特西普）和/或免疫调节剂（来那度胺）等的治疗后无效的患者；不适合强化疗方案或者异基因造血干细胞移植； ④ 伴有骨髓纤维化的患者分级需在0-1级范围内； 2. 初治的CMML： ① 符合世界卫生组织（WHO）2016年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，经骨髓细胞形态学和细胞遗传学确诊为CMML。 ② 经过组长单位复核诊断为CMML 1-2亚型的患者，而且临床上不适合异基因造血干细胞移植的。
排除标准	1 符合下列条件中任何一条标准，则不能入组本研究: 接受过抗CD47 单抗或者SIRPα 融合蛋白类研究药物。 2 曾接受异基因造血干细胞移植及其它器官移植；自体造血干细胞移植未超过半年者。 3 中枢神经系统（CNS）白血病、髓外白血病、髓系肉瘤；（适用于队列1和3）。 4 未经纠正的红细胞叶酸缺乏或维生素B12缺乏的骨髓增生异常综合征（维生素B12和叶酸治疗后可以重新筛选）（适用于队列2和4）； 5 入组前5年内罹患其他恶性肿瘤。除外： ① 已治愈的宫颈原位癌和非黑色素瘤皮肤癌； ② 首次给药前至少2年疾病完全缓解，且不需要接受抗肿瘤治疗者。 6 有活动性自身免疫性疾病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化等患者。但以下疾病除外： ① 仅通过甲状腺激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退； ② 无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）； ③ 仅需要胰岛素治疗的I型糖尿病； 7 首次治疗前4周内接受过大型手术治疗者；筛选前2天之内接受过较小的手术操作（包括置管，不包括骨穿和经外周静脉穿刺中心静脉置管术）。 8 首次治疗前14天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（剂量相当于>10 mg强的松/天）或其他免疫抑制药物治疗的受试者；以下情况允许入组： ① 允许受试者使用局部外用或吸入型糖皮质激素； ② 允许短期（≤7天）使用糖皮质激素进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病； 9 药物治疗也未能控制的高血压（收缩压≥ 140mmHg和/或舒张压 90mmHg）或肺动脉高压或不稳定型心绞痛；首次给药前6个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术；纽约心脏病协会（NYHA）标准3-4级的慢性心力衰竭病史；有临床意义的瓣膜病；需要治疗的严重心律失常（除外房颤、阵发性室上性心动过速），包括QTc间期男性 ≥ 450ms、女性 ≥ 470ms（以Fridericia公式计算）；首次给药前12个月内脑血管意外（CVA）或短暂性脑缺血发作（TIA）等。 10 入组前6个月内有动脉血栓或深静脉血栓史，或入组前2个月内有自发性出血病史的患者，无论严重程度如何。 11 严重胃肠道疾病，如十二指肠溃疡、食管胃底静脉曲张、肠梗阻、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎、大面积胃和小肠切除等；既往肠穿孔、肠瘘疾病史，而经手术治疗后未痊愈者。 12 伴活动性肺部疾病，间质性肺病或肺炎（由于放疗诱发局部间质性肺炎除外），肺纤维化等；严重呼吸困难、肺功能不全或者持续吸氧者。 13 入组前有明确的活动性感染的证据（如：1.仍有静脉抗生素输入以及体温正常不到72h；2.影像学提示原有感染病灶无好转或者出现新发病灶；3.存在尚未愈合的创面）。 14 HBsAg阳性和/或HBcAb阳性，除外接受抗乙肝病毒治疗后，研究者认为不在活动期且复查HBV DNA定量低于正常值上限并且能接受试验期间持续抗病毒治疗，在每个疗效评估周期及治疗结束随访复查乙肝两对半和HBV-DNA； HCV-RNA定性结果阳性或定量结果>正常值上限；人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性。 15 首次给药前4周内接种减毒活疫苗。 16 既往对蛋白类药物发生严重过敏史患者（CTCAE v5.0分级大于3级）；或患者对阿扎胞苷过敏。 17 首次给药前28天参加其它药物临床试验。 18 既往神经或精神障碍疾病史，如癫痫、痴呆，或者酗酒、吸毒或药物滥用史，影响依从性者。 19 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用IMM01 英文通用名:IMM01 for injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:50 mg/瓶 用法用量:用法：静脉滴注 用量：为受试者体重（kg）*剂量(mg/kg) 用药时程:IMM01 每周给药一次，4 周为1 个周期，最长治疗12 个周期。 2 中文通用名:注射用阿扎胞苷 英文通用名:Azacitidine for Injection 商品名称:维达莎 剂型:注射剂 规格:100mg 用法用量:用法 ：皮下注射或静滴 用量：，75 mg/m2/天，连续7天皮下给药 用药时程:用药时程: 连续7天皮下给药，28天为一个治疗周期，计划6个治疗周期。
对照药	序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件的发生率和特性、以及与基线比较实验室检查结果、体格检查、心电图以及生命体征的改变 整个研究期间 安全性指标 2 剂量限制性毒性（DLT）的发生率和特性 剂量递增阶段DLT观察期内 安全性指标 3 最大耐受剂量（MTD） 剂量递增阶段DLT观察期内 安全性指标 4 2 期临床推荐剂量（RP2D） 治疗期间，综合安全性、有效性、药代动力学数据确定RP2D 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 IMM01 的药代动力学（PK）评价指标，包括，但不限于： – AUC0-τ、Cavg、Cmin、CLss等。 第1治疗周期第1天，第8天，第15天和第2-6周期第1天和第22天，以及治疗结束访视和给药结束后28天访视。 有效性指标+安全性指标 2 2017 年欧洲白血病网专家共识，包括： – CRMRD – CR – CRi – MLFS – PR – SD – PD – 血液学复发的时间（应答持续时间） – 无复发生存（RFS） 首次给药至首次给药后8周；达到治疗有效标准起直至首次明确复发或PD以及ORR评估结束后发生PD 有效性指标 3 国际工作组（IWG）的骨髓异常增生综合征疗效评估标 准，包括：CR、PR、marrow CR、SD – 血液学改善 – 细胞遗传学应答 – 疾病进展（PD） – 生存， 首次给药至首次给药后8周；达到治疗有效标准起直至首次明确复发或PD以及ORR评估结束后发生PD 有效性指标 4 探索性终点 免疫原性指标包括： – 抗药抗体（ADA）和中和抗体 [Nab]（仅限ADA 阳性者）； – 骨髓组织中CD47 的表达量与药效的相关性。 基线、第8天、第15天、第2治疗周期第1天，第4、6、8、10、12治疗周期第1天给药前，治疗结束或者提前退出研究时，以及末次给药后28天（±7天）。 有效性指标 5 总生存期 受试者从入组开始，到死亡的天数 有效性指标

无 有

1	姓名	王建祥	学位	硕士	职称	主任医师
	电话	022-23909278	Email	wangjx@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病医院

2	姓名	肖志坚	学位	博士	职称	主任医师
	电话	022-23909184	Email	xiaozj_mds026@163.com	邮政地址	天津市-天津市-和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院	王建祥	中国	天津市	天津市
2	中国医学科学院血液病医院	肖志坚	中国	天津市	天津市
3	上海交通大学医学院附属瑞金医院	李军民	中国	上海市	上海市
4	重庆大学附属肿瘤医院	龚奕	中国	重庆市	重庆市
5	南昌大学第一附属医院	李菲	中国	江西省	南昌市
6	北京博仁医院	吴彤	中国	北京市	北京市
7	中国医科大学附属盛京医院	杨威	中国	辽宁省	沈阳市
8	华中科技大学同济医学院附属协和医院	李秋柏	中国	湖北省	武汉市
9	上海市同仁医院	刘立根	中国	上海市	上海市
10	浙江大学医学院附属第一医院	佟红艳	中国	浙江省	杭州市
11	南方医科大学南方医院	张钰/许重远	中国	广东省	广州市
12	广东省人民医院	杜欣	中国	广东省	广州市
13	徐州医科大学附属医院	李振宇	中国	江苏省	徐州市
14	河南省肿瘤医院	尹青松	中国	河南省	郑州市
15	北京大学第三医院	景红梅	中国	北京市	北京市
16	郑州大学第一附属医院	韩利杰/郭荣	中国	河南省	郑州市
17	中国医科大学附属第一医院	颜晓菁	中国	辽宁省	沈阳市
18	福建医科大学附属协和医院	王少元	中国	福建省	福州市
19	赣州市人民医院	张敬东	中国	江西省	赣州市
20	南方医科大学珠江医院	涂三芳	中国	广东省	广州市
21	首都医科大学宣武医院	胡蓉华	中国	北京市	北京市
22	上海市第六人民医院	常春康	中国	上海市	上海市
23	河南科技大学第一附属医院	杨海平	中国	河南省	洛阳市
24	福建省漳州市医院（福建医科大学附属漳州市医院）	林聪猛	中国	福建省	漳州市
25	吉林大学第一医院	高素君	中国	吉林省	长春市
26	中山大学孙逸仙纪念医院	聂大年	中国	广东省	广州市
27	深圳市第二人民医院	杜新	中国	广东省	深圳市
28	天津市肿瘤医院	王亚非	中国	天津市	天津市
29	中日友好医院	李振玲	中国	北京市	北京市
30	北京大学人民医院	江倩	中国	北京市	北京市
31	重庆大学附属第一医院	肖青	中国	重庆市	重庆市
32	上海同济医院	傅建非	中国	上海市	上海市
33	天津市人民医院	赵邢力	中国	天津市	天津市
34	兰州大学第二医院	曾鹏云	中国	甘肃省	兰州市
35	陆军军医大学第二附属医院	张诚	中国	重庆市	重庆市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2021-10-19
2	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2022-06-23
3	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2023-07-10

进行中 （招募完成）

目标入组人数	国内: 150 ；
已入组人数	国内: 117 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-12-17；
第一例受试者入组日期	国内：2022-01-05；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息