登记号	CTR20210431
相关登记号
药物名称	马来酸阿伐曲泊帕片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	治疗慢性免疫性血小板减少症患者的血小板减少症
试验专业题目	评估阿伐曲泊帕治疗中国成人慢性免疫性血小板减少症（ITP）疗效和安全性： 多中心、随机、双盲、安慰剂对照，加扩展研究的 III 期临床试验
试验通俗题目	AVA-ITP 三期临床试验
试验方案编号	AVA-ITP-CN301	方案最新版本号	V1.2
版本日期:	2021-11-26	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	周永春	联系人座机	0516-87798650	联系人手机号	13311601920
联系人Email	zyc@wbpharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市宜山路1289号复星医药A栋	联系人邮编	200233

主要：确定第6周的血小板反应率，证明阿伐曲泊帕对中国成人慢性ITP患者的疗效优于安慰剂。次要：根据所测量的第8天的血小板反应，证明阿伐曲泊帕优效于安慰剂。根据6周内所测定血小板反应率累积周数（定义为：在无补救治疗情况下，血小板计数≥50×109/L的累计周数），证明阿伐曲泊帕优效于安慰剂。评估阿伐曲泊帕在减少出血和补救治疗方面的疗效优于安慰剂。评估阿伐曲泊帕长期治疗的有效性。评估阿伐曲泊帕安全性和耐受性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 核心研究：年龄≥18岁，<80岁的男性或女性。 2 确诊为慢性原发免疫性血小板减少症（持续时间≥12个月）和2次血小板计数的均值<30×109/L（单次计数不可以>35×109/L）的受试者。此外，外周血涂片结果应支持ITP的诊断，未有表明其他血小板减少症病因的证据（如假性血小板减少症、骨髓纤维化）。体格检查结果不应显示除ITP外任何可能引起血小板减少症的疾病。 3 既往接受过1种或以上ITP治疗（包括但不限于糖皮质激素、免疫球蛋白、硫唑嘌呤、达那唑、环磷酰胺和/或利妥昔单抗）的受试者。 4 受试者必须在3年内有对一种既往ITP治疗有反应（血小板计数>50×109/L）或有与ITP一致的骨髓检查，以便排除骨髓增生异常综合征（MDS）或血小板减少症的其他病因。 5 凝血酶原时间不超出正常值范围的±3s（或者国际标准化比率必须在正常范围的80%至120%以内），活化的部分凝血活酶时间不超出正常值范围的±10s，没有高凝状态史。 6 筛选期最后一次血常规检查： 血红蛋白：血红蛋白≥100 g/L；绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 x 10 9/L 7 育龄期女性（除非她们处于绝经后状态，至少连续12个月闭经，或已经接受绝育手术（即双侧输卵管结扎、子宫切除术或双侧卵巢切除术，在给药前至少1月进行））在研究入组前30天内不得有无保护性交，必须同意在整个研究期限内和研究药物停药后30天内采取高效避孕措施（如禁欲、宫内节育器、避孕套+杀精剂或避孕套+带杀精剂的隔膜等双屏障法、避孕药植入剂/注射剂或有确诊无精子症的输精管切除伴侣）。如果受试者目前处于禁欲状态，希望在研究期间或研究药物停药后30天内有性行为，则受试者必须同意使用如上所述的双屏障方法。使用激素避孕药的女性必须在给药前至少4周服用稳定剂量的相同激素避孕药，在研究期间和研究药物停药后30天内必须继续使用相同的避孕药。 8 提供书面知情同意书。 9 愿意并能够依从研究方案的要求。 10 扩展研究：在随机化阶段完成了6周研究治疗的受试者，或者 11 由于缺乏治疗效果提前终止了核心研究的受试者（参见研究药物停药） 12 研究者确定，受试者参与核心研究期间没有发生明显的安全性或耐受性问题。
排除标准	1 诊断为继发性免疫性血小板减少症，或有系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征病史； 2 研究者判断，认为不能或不愿意依从研究方案要求或给出知情同意书的受试者； 3 有骨髓增生异常综合征（ MDS ）、淋巴增生性疾病、骨髓增生性疾病、白血病病史； 4 筛选前6月内有任何动脉或静脉血栓形成史（卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗塞、深静脉血栓形成或肺栓塞），并有下列2种以上的危险因素：含雌激素的激素替代疗法或避孕疗法、吸烟、糖尿病、高胆固醇血症、高血压药物、肿瘤、遗传性血栓形成疾病（如因子V Leiden、抗凝血酶III缺乏等），任何其他动脉或静脉血栓形成家族史，或筛选开始时正在使用抗凝剂或抗血小板药物的患者； 5 筛选前6月内有严重心血管疾病史的受试者（如NYHAIII/IV级充血性心力衰竭、增加血栓栓塞事件风险的心率失常[如房颤] 和心绞痛，进行过冠状动脉支架置换、血管成形术、冠状动脉搭桥术的受试者）； 6 乙型肝炎病毒表面抗原阳性且乙型肝炎病毒DNA拷贝数超过1000IU/ml，丙型肝炎病毒抗体阳性，有急性肝炎、肝硬化、门静脉高压或慢性活动性肝炎病史的受试者； 7 HIV抗体阳性； 8 合并恶性肿瘤疾病的受试者(临床治愈的子宫颈原位癌、鳞状上皮癌或皮肤基底细胞癌除外)； 9 在随机化前的1周内使用免疫球蛋白（IVIg）； 10 在随机化前的1周内接受过血小板输注； 11 在随机化前的4周内使用环磷酰胺或长春花碱类给药方案； 12 在随机化前的4周内使用过TPO类药物治疗，包括但不限于rhTPO或艾曲波帕； 13 已知对TPO类药物疗效不佳； 14 目前接受糖皮质激素或硫唑嘌呤治疗，在随机化前4周内未能维持稳定剂量或在随机化4周前未完成这些治疗的受试者； 15 目前接受霉酚酸酯（MMF）、环孢素A（CsA）或达那唑治疗在随机化前12周内未维持稳定剂量或在随机化前4周以上未完成这些治疗的受试者； 16 在随机化前的12周内接受脾切除术或使用利妥昔单抗； 17 血肌酐>1.2倍正常值上限（ULN）或白蛋白<0.9倍正常值下限（LLN）； 18 丙氨酸转氨酶（ALT）或 天冬氨酸转氨酶（AST）水平>3倍ULN，或总胆红素>2倍ULN； 19 妊娠（β-hCG检查结果阳性）或哺乳期女性； 20 已知对阿伐曲泊帕或其任何辅料过敏的受试者； 21 研究者判断不适合参加本试验的受试者； 22 在随机化前30天内已参与另一项研究性试验的受试者； 23 扩展研究阶段：依据研究者判定，受试者参与扩展研究不安全； 24 研究者判定，受试者不能或不愿意依从研究方案要求； 25 在扩展阶段入组时正接受下列药物或治疗的受试者：利妥昔单抗、脾切除术、其他TPO激动剂

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:马来酸阿伐曲泊帕片 英文通用名:Avatrombopag Maleate Tablet 商品名称:苏可欣 剂型:片剂 规格:20mg 用法用量:采用固定剂量设计的阿伐曲泊帕，每片20mg，口服。阿伐曲泊帕的起始剂量将为每天20 mg，按规定的指南，剂量滴定下限为每周20 mg或上限为每天40 mg，研究者必须依据受试者每两周的血小板计数来考虑剂量调整 用药时程:26-32周，包括6周双盲治疗及20-26周扩展研究。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:马来酸阿伐曲泊帕片-安慰剂 英文通用名:/ 商品名称:/ 剂型:片剂 规格:20mg 用法用量:采用固定剂量设计的阿伐曲泊帕，每片20mg，口服。阿伐曲泊帕的起始剂量将为每天20 mg，按规定的指南，剂量滴定下限为每周20 mg或上限为每天40 mg，研究者必须依据受试者每两周的血小板计数来考虑剂量调整。 用药时程:26-32周，包括6周双盲治疗及20-26周扩展研究。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 治疗6周时的血小板反应率 6周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第8天血小板反应率（定义为第8天血小板计数≥50×109/L的受试者比例）。将缺失第8天血小板计数或在第8天前或第8天使用补救治疗的受试者视为血小板无应答者。 第8天 有效性指标 2 6周内血小板反应的累积时间（在没有补救治疗情况下，血小板计数≥50×109/L的累计周数） 6周内 有效性指标 3 6周内各访视点的血小板计数值 6周内 有效性指标 4 6周内至出现血小板反应的时间（定义为：在无补救治疗情况下，从开始治疗，到首次血小板计数≥50×10^9/L的时间） 6周内 有效性指标 5 6周内持久性血小板反应率（定义为：在无补救治疗情况下，6周治疗期内至6少≥75%周血小板计数≥50 x109/L的7受试者比例） 6周内 有效性指标 6 6周内完全有效的受试者比例（完全有效的定义：连续2次血小板计数≥100 ×109/L，间隔至少1周，且未发生出血） 6周内 有效性指标 7 6周内部分有效的受试者比例（部分有效的定义：血小板计数≥ 30 × 109/L和至少比基线计数增加2倍，且未发生出血） 6周内 有效性指标 8 6周内有至少有一次血小板反应的受试者比例。（血小板反应定义为无补救治疗情况下，血小板计数≥50×10^9/L） 6周内 有效性指标 9 6周内发生与cITP相关的出血症状的发生率和严重程度，使用WHO出血量表进行测量，事件包括出血、淤青和瘀点 6周内 有效性指标 10 6周至首次出血事件的时间 6周至首次出血事件的时间 有效性指标+安全性指标 11 6周至首次具WHO出血量表评分≥3级的出血事件的时间 6周至首次具WHO出血量表评分≥3级的出血事件的时间 有效性指标+安全性指标 12 6周治疗期间需要接受补救治疗的受试者比例 6周 有效性指标 13 整个研究期间（访视2-访视E6），接受阿伐曲泊帕治疗受试者的血小板反应的累积时间（在没有补救治疗情况下，血小板计数≥50×109/L的累计周数） 整个研究期间（访视2-访视E6） 有效性指标 14 接受阿伐曲泊帕治疗受试者中血小板持续反应的受试者比例（血小板持续反应，定义为从首次出现血小板反应后，≥75%周血小板计数≥50 x109/L，且<400 x109/L的受试者比例 整个研究期间（访视2-访视E6） 有效性指标 15 整个研究期间（访视2-访视E6），接受阿伐曲泊帕治疗受试者的，各访视点的血小板计数值 整个研究期间（访视2-访视E6） 有效性指标 16 整个研究期间（访视2-访视E6），接受阿伐曲泊帕治疗受试者，ITP合并用药较基线减少或者停用的受试者比例 整个研究期间（访视2-访视E6）整个研究期间（访视2-访视E6） 有效性指标 17 整个研究期间（访视2-访视E6），接受阿伐曲泊帕治疗受试者，需要接受补救治疗的受试者比例 整个研究期间（访视2-访视E6） 有效性指标 18 整个研究期间（访视2-访视E6），接受阿伐曲泊帕治疗受试者，根据WHO出血标准，出血症状的发生率和严重程度 整个研究期间（访视2-访视E6） 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	胡豫	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13986183871	Email	dr_huyu@126.com	邮政地址	湖北省-武汉市-江汉区解放大道1277号
	邮编	430022	单位名称	华中科技大学同济医学院附属协和医院

2	姓名	张磊	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13502118379	Email	zhanglei@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-和平区南京路288号
	邮编	300041	单位名称	中国医学科学院血液病医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	华中科技大学同济医学院附属协和医院	胡豫	中国	湖北省	武汉市
2	中国医学科学院血液病医院	张磊	中国	天津市	天津市
3	广州医科大学附属第二医院	叶絮	中国	广东省	广州市
4	郑州大学第一附属医院	姜中兴	中国	河南省	郑州市
5	河南省肿瘤医院	周虎	中国	河南省	郑州市
6	南方医科大学南方医院	孙竞	中国	广东省	广州市
7	山东大学齐鲁医院	侯明	中国	山东省	济南市
8	河北医科大学第二医院	罗建民	中国	河北省	石家庄市
9	中南大学湘雅医院	徐雅靖	中国	湖南省	长沙市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	华中科技大学同济医学院附属协和医院医学伦理委员会	同意	2020-11-10
2	华中科技大学同济医学院附属协和医院医学伦理委员会	同意	2021-02-09
3	华中科技大学同济医学院附属协和医院医学伦理委员会	同意	2022-03-01

已完成

目标入组人数	国内: 72 ；
已入组人数	国内: 74 ；
实际入组总人数	国内: 74  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-03-02；
第一例受试者入组日期	国内：2021-03-05；
试验完成日期	国内：2022-04-28；

序号	版本号	版本日期
1	1.1	2022-09-27