一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20210318 |
| 相关登记号 |
CTR20220426 |
| 药物名称 |
BEBT-209胶囊
曾用名:KCBT-0191
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| 药物类型 |
化学药物
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临床申请受理号
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CXHL2000449/CXHL2000448/CXHL1900062
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| 适应症 |
HR+/HER2-晚期乳腺癌患者 |
| 试验专业题目 |
评价BEBT-209在患有晚期乳腺癌女性中的开放性、多中心I期临床试验 |
| 试验通俗题目 |
评价BEBT-209在患有晚期乳腺癌女性中的I期临床试验 |
| 试验方案编号 |
GMBT-209-P01 |
方案最新版本号
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V4.0版
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| 版本日期: |
2020-12-05 |
方案是否为联合用药 |
否 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
剂量递增阶段的主要目的：评价BEBT-209治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的耐受性和安全性；评价BEBT-209治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的药代动力学。Ib阶段主要目的：评价BEBT-209单药、联合来曲唑、联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的安全性、耐受性；评价BEBT-209单药、联合来曲唑、联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的药代动力学；评价BEBT-209单药、联合来曲唑、联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的后期研究推荐剂量。次要目的：评价BEBT-209单药、联合来曲唑、联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的初步疗效。
2、试验设计
| 试验分类 |
其他
其他说明:安全性/药代动力学试验
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试验分期 |
I期
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设计类型 |
单臂试验
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| 随机化 |
非随机化
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盲法 |
开放
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试验范围 |
国内试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
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| 性别 |
女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
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年龄：≥18 岁;
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2
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确诊为的HR+/HER2-乳腺癌女性患者，有局灶性复发或转移的证据，不适合以治愈为目的的手术切除或放射治疗。
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3
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月经状态:
3.1剂量递增阶段、Ib阶段联合来曲唑、联合氟维司群一线治疗入组受试者要求为达到绝经状态或接受LHRH激动剂治疗的女性患者；
3.2 Ib阶段单药治疗和联合氟维司群二线/三线治疗入组受试者要求为绝经后、绝经前/围绝经期和停经女性患者；满足以下任一条者，都可认为达到绝经状态（绝经前/围绝经期女性患者同意使用伴随用药促黄体生成素释放素（LHRH激动剂），且在开始研究 给药首次给药前至少28±2天开始接受LHRH激动剂治疗可认为符合入选标准3.1（首次给药前已使用 LHRH激动剂时间≥21天但<26天的，若激素水平符合条件可认为符合入选标准3.1）： 既往接受双侧卵巢切除术； 年龄≥60岁；年龄＜60岁，自然停经≥12 个月，在近一年内没有接受化疗、他莫西芬、 托瑞米芬或卵巢去势的情况下，血促卵泡激素（FSH）及雌二醇（E2）水平在绝经后范围内（结合各研究中心参考范围判断）；年龄＜60岁，正在服用他莫昔芬或托瑞米芬的患者，血促卵泡激素（FSH）及雌二醇（E2）水平连续两次在绝经后范围内（结合各研究中心参考范围判断）；不满足以上绝经标准被认为是处于绝经前或围绝经期；
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4
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既往治疗（治疗线数和相应月经状态定义参考了Ribociclib III期临床研究（NCT02422615）、abemaciclib II期临床 研究（Clin Cancer Res. 2017 September 01; 23(17): 5218–5224）、Palbociclib联合氟维司群临床研究 （NCT02738866）。）：
4.1 剂量递增阶段要求接受过标准治疗失败或不适用标准治疗的患者；
4.2 Ib阶段单药组：既往接受抗雌激素治疗失败及接受最少1个化疗方案的治疗；
4.3 Ib阶段联合来曲唑组要求既往未接受过任何针对局灶性复发或转移性ER+乳腺癌的一线治疗；
4.4 Ib阶段联合氟维司群组既往治疗必须符合以下条件之一：
4.4.1 绝经前/围绝经期/绝经后患者均可以入组，要求绝经前/围绝经期患者需同时使用促黄体生成素释放素 （LHRH激动剂）；
4.4.2 辅助内分泌治疗（AI或TAM）中或停用后12个月内影像学证实进展；
4.4.3 首次复发转移内分泌治疗期间或停用1个月内影像学证实进展；
4.4.4 复发或转移阶段患者在内分泌治疗基础上允许接受不超过1线化学治疗。
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5
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有RECIST V.1.1定义的可测量病灶，或者仅有溶骨性骨转移灶（由研究者根据临床表现进行判断）。既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶，仅在完成治疗后明确记录有在治疗部位出现疾病进展的情况下视为可测量病灶。
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6
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ECOG 评分0-2分。
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7
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有充足的器官和骨髓功能，定义如下：ANC≥1,500/mm3（1.5x10^9 /L）；血小板≥100,000/mm3（100x10^9 /L）；血红蛋白≥9g/dL（90g/L）；ALT或AST均≤2.5×ULN，肝转移时ALT或AST均≤5.0×ULN；总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，肝转移时≤3.0×ULN；血清肌酐≤1.5 x ULN 或估计的肌酐清除率≥60mL/min（根据 Cockcroft and Gault 公式）。
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8
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既往抗癌治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线严重程度或NCICTCAE 版本 5.0 ≤1级（脱发或 研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外） 。
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9
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育龄期女性受试者必须在开始研究用药前7天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在研究期间和末次给予研究药物后1个月内采用一种经医学认可的高效避孕措施（如：宫内节育器、避孕药或避孕套）。
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10
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经过全面的了解，愿意签署知情同意书。
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| 排除标准 |
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1
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合并任何其他恶性肿瘤（经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌除外）。
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2
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具有症状的、已播散到内脏的、短期内有出现危及生命的并发症风险的晚期患者（内脏危象的患者）；炎性乳腺癌。
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3
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已知或有症状的活动性 CNS 转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜疾病和/或进展性生长。
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4
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首次给药前4周内进行过大手术、化学治疗、放射治疗、任何研究性药物或其他抗癌治疗。
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5
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在进入研究之前的7天内患者接受过以下治疗：已知是 CYP3A4 强效抑制剂/诱导剂的药物；已知显著延长QT间期的药物。
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6
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既往接受CDK4/6抑制剂治疗。
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7
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既往接受氟维司群、依维莫司治疗患者不能入组队列4、5。
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8
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QTc 间期> 480msec（基于三次筛查心电图[ECGs]的平均值）；长QT综合征病史或已证实有长QT综合征家族史；有临床意义的室性心律失常病史，或当前正在使用抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置。
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9
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无法控制的电解质紊乱，可能会影响延长QTc药物的作用。
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10
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既往合并心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、NCICTCAE版本5.0≥2级的持续心律失常、任何级别的房颤、冠状/周边动脉搭桥术、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外（包括一过性脑缺血发作或症状性肺栓塞）。
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11
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活动性炎症性肠病或慢性腹泻、短肠综合征或任何上段胃肠手术包括胃切除术；已知有吸收不良综合症或 其他可能损害BEBT-209吸收的情况。
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12
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已知对来曲唑、氟维司群、BEBT-209胶囊的任何成分有过敏史或疑似过敏症状。
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13
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有临床意义的以下活动性感染，包括乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得性免疫缺陷综合症（AIDS）相关疾病。活动性乙型肝炎定义为：乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝 e抗原 （HBeAg）阳性，且HBV DNA≥2000IU/ml（相当于10^4 拷贝/ml）；活动性丙型肝炎定义为 HCV RNA高于检测下限。
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14
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其他严重急性或慢性医学或精神病症或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险或增加研究药物给药相关的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为患者不适合参与本研究的其他情况。
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15
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近期有主动自杀意念或行为。
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
|
1
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中文通用名:BEBT-209胶囊
英文通用名:BEBT-209 Capsule
商品名称:NA
|
剂型:胶囊剂
规格:25mg/粒
用法用量:口服，一天一次，每次25mg
用药时程:单次给药一天，连续给药3周
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2
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中文通用名:BEBT-209胶囊
英文通用名:BEBT-209 Capsule
商品名称:NA
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剂型:胶囊剂
规格:25mg
用法用量:口服，一天2次，每次25mg
用药时程:单次给药一天，连续给药3周
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3
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中文通用名:BEBT-209胶囊
英文通用名:BEBT-209 Capsule
商品名称:NA
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剂型:胶囊剂
规格:50mg;25mg
用法用量:口服，一天2次，每次75mg
用药时程:单次给药一天，连续给药3周
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4
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中文通用名:BEBT-209胶囊
英文通用名:BEBT-209 Capsule
商品名称:NA
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剂型:胶囊剂
规格:50mg
用法用量:口服，一天2次，每次100mg
用药时程:单次给药一天，连续给药3周
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5
|
中文通用名:BEBT-209胶囊
英文通用名:BEBT-209 Capsule
商品名称:NA
|
剂型:胶囊剂
规格:50mg
用法用量:口服，一天2次，每次50mg
用药时程:单次给药一天，连续给药3周
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6
|
中文通用名:BEBT-209胶囊
英文通用名:BEBT-209 Capsule
商品名称:NA
|
剂型:胶囊剂
规格:50mg
用法用量:口服，一天2次，每次150mg
用药时程:单次给药一天，连续给药3周
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7
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中文通用名:来曲唑片
英文通用名:Letrozole Tablets
商品名称:Femara
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剂型:片剂
规格:2.5mg
用法用量:口服，一天1次，每次2.5mg
用药时程:连续给药，28天为1周期
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8
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中文通用名:氟维司群注射液
英文通用名:Fulvestrant Injection
商品名称:芙仕得/Faslodex
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剂型:注射剂
规格:5ml:0.25g
用法用量:肌肉注射，每次500mg。
用药时程:氟维司群第一周期的第1天和第15天各给药1 次，后续周期第1天给药1次。
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| 对照药 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
最大耐受剂量（MTD），剂量限制性毒性反应（DLT） |
DLT观察期 |
安全性指标
|
| 2 |
单次给药PK特征：Cmax、Tmax、t1/2、Kel、MRT、AUC0-48h、AUC0-last、CL、Vd等 |
第1周期第1天给药前及给药后48小时内 |
有效性指标+安全性指标
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| 3 |
连续给药PK特征：Cmax、Tmax、t1/2、Kel、MRT、Css_min、Css_max、Css_av、AUCss、CL、Vd、DF等 |
第1周期第21天给药前至给药后48小时 |
有效性指标+安全性指标
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| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
生命体征、体格检查、实验室检查、ECOG评分、不良事件、合并用药等 |
入组至试验结束 |
安全性指标
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| 2 |
客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）等 |
入组至试验结束 |
有效性指标
|
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
王守满 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
副主任医师 |
| 电话 |
13548600877 |
Email |
wangshouman@126.com |
邮政地址 |
湖南省-长沙市-长沙市开福区湘雅路87 |
| 邮编 |
410005 |
单位名称 |
中南大学湘雅医院 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家或地区 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
中南大学湘雅医院 |
王守满 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 2 |
中南大学湘雅医院 |
徐平声 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 3 |
湖南省肿瘤医院 |
欧阳曲长 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 4 |
湖南省肿瘤医院 |
李坤艳 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 5 |
中南大学湘雅三医院 |
丁波尼 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 6 |
中南大学湘雅三医院 |
阳国平 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 7 |
南昌大学第一附属医院 |
武彪 |
中国 |
江西省 |
南昌市 |
| 8 |
天津市肿瘤医院 |
史业辉 |
中国 |
天津市 |
天津市 |
| 9 |
吉林大学第一医院 |
李薇 |
中国 |
吉林省 |
长春市 |
| 10 |
浙江省肿瘤医院 |
王晓稼 |
中国 |
浙江省 |
杭州市 |
| 11 |
中山大学孙逸仙纪念医院 |
旺颖 |
中国 |
广东省 |
广州市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
中南大学湘雅医院医学伦理委员会 |
同意
|
2019-05-31 |
| 2 |
中南大学湘雅医院医学伦理委员会 |
同意
|
2021-01-07 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中
（招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 106 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 78 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 登记人暂未填写该信息；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2019-07-15；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2019-08-05；
|
|
试验完成日期
|
国内：登记人暂未填写该信息；
|
七、临床试验结果摘要
