登记号	CTR20210121
相关登记号
药物名称	SAR442168   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非复发性继发进展型多发性硬化
试验专业题目	一项在非复发性继发进展型多发性硬化受试者中对比SAR442168与安慰剂的疗效和安全性的III期、随机、双盲研究（HERCULES）
试验通俗题目	BTK抑制剂tolebrutinib (SAR442168)的非复发性继发进展型多发性硬化（NRSPMS）研究 HERCULES
试验方案编号	EFC16645	方案最新版本号	修订版临床试验方案12
版本日期:	2023-12-20	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	赛诺菲	联系人座机	65634716	联系人手机号
联系人Email	Contact-US.CN@sanofi.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区建国路112号	联系人邮编	100022

主要目的：与安慰剂相比，确定SAR442168延缓非复发性继发进展型多发性硬化(NRSPMS)残疾进展的疗效 次要目的：评价SAR442168与安慰剂相比在临床终点、磁共振成像（MRI）损伤、认知能力、身体功能和生活质量方面的疗效；评价SAR442168给药的安全性和耐受性；评价SAR442168和相关代谢产物在NRSPMS患者中的群体药代动力学及其与疗效和安全性的关系;评价SAR442168的药效学（PD）

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 60岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄必须在18至60岁（含）之间 2 受试者必须根据2017年修订版McDonald标准既往曾被诊断为RRMS 3 受试者在筛选时的扩展的残疾状态量表(EDSS)评分必须为3.0-6.5分（含） 4 受试者必须具有在筛选前12个月内观察到的残疾进展证据 5 至少24个月无临床复发 6 对于临床研究的受试者而言，受试者所采取的避孕措施应符合当地有关避孕方法的规定
排除标准	1 可能对参加研究造成不利影响的症状，例如预期生存期较短 2 存在人体免疫缺陷病毒（HIV）感染史；进行性多灶性白质脑病（PML）；乙型肝炎表面抗原和/或乙型肝炎核心抗体阳性和/或丙型肝炎抗体阳性；活动性或潜伏性结核（TB）:应在筛选时进行TB 检测，如有临床指征，在研究期间再次进行，可根据临床判断、临界结果或临床疑似TB 感染重复进行。如果确认活动性或隐匿性 TB，可以在完成完整抗结核治疗后重新筛选患者;其他感染会对参与研究产生不良影响 3 筛选访视前5年内有恶性肿瘤史 4 在筛选访视前一年中有活动性酒精使用相关疾病、滥用酒精或药物。 5 筛选访视前2年内任何需要住院的精神疾病 6 筛选时任何具有临床意义的的实验室异常值（包括肝损伤证据）或心电图异常 7 在筛选访视前任何时间存在出血性疾病或已知血小板功能障碍。筛选访视时的血小板计数＜150000/μL 8 根据研究者的判断，筛选前6个月内发生过重大出血事件，例如但不限于脑出血或胃肠道出血 9 受试者在筛选访视时的淋巴细胞计数低于正常值下限（LLN） 10 受试者在首次治疗访视前2个月内接种了活（减毒）疫苗 11 受试者在筛选访视前4周内接受了重大手术，或受试者计划在研究期间择期进行任何重大手术 12 受试者在特定时间内已经接受了多发性硬化（MS）的药物或者治疗 13 受试者正在接受强效CYP3A或CYP2C8肝酶诱导剂或抑制剂 14 正在使用抗凝血药/抗血小板治疗的受试者（例如阿司匹林，氯吡格雷，华法林） 15 存在MRI禁忌症 16 经研究者判断，可能对受试者或本研究中的IMP 给药产生不利影响的持续性慢性或活动性或反复全身性感染。 17 排除相关肝病病史的患者、肝功检测（ALT、AST、ALP、BIL）异常的患者、转铁蛋白饱和度和/或铁蛋白水平增高的患者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:SAR442168 英文通用名:SAR442168 商品名称:NA 剂型:薄膜包衣片剂 规格:60mg 用法用量:口服，每日一次 用药时程:24到48个月
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 英文通用名:Placebo 商品名称:NA 剂型:薄膜包衣片剂 规格:0mg 用法用量:口服，每日一次 用药时程:24到48个月

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 至6个月确认的残疾进展(CDP) 发生的时间 每3个月，最长至约48个月 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 至9孔柱测试（9-HPT）和计时25英尺步行（T25-FW）持续20%增加至少3个月的时间 每3个月，最长至约48个月 有效性指标 2 至3个月CDP发生的时间 每3个月，最长至约48个月 有效性指标 3 MRI检测到的T2高信号病变 基线至约48个月 有效性指标 4 确认的残疾改善发生的时间 每3个月，最长至约48个月 有效性指标 5 脑容量损失（BVL） 基线至约48个月 有效性指标 6 认知功能变化 每3个月，最长至约48个月 有效性指标 7 多发性硬化生活质量-54（MSQoL-54）问卷评分变化 每6个月，最长至约48个月 有效性指标 8 安全性和耐受性 每3个月，最长至约48个月 安全性指标 9 群体药代动力学评估 第6、9和12个月 有效性指标+安全性指标 10 血浆神经微丝轻链（NfL）水平变化（中国区不参与） 基线至大约48个月 有效性指标 11 血清免疫球蛋白水平变化 第0、6、12个月，之后每年一次至约48个月 有效性指标 12 淋巴细胞表型亚群变化 第0、6、12个月，之后每年一次至约48个月 有效性指标 13 血清壳多糖酶-3样蛋白1(Chi3L1)水平变化 第0、3、6、12个月，之后每年一次至约48个月 有效性指标

有 有

1	姓名	胡学强	学位	医学博士	职称	教授
	电话	020-85252327	Email	hxq245600@qq.com	邮政地址	广东省-广州市-天河区天河路600号综合楼8楼神经内科教授办公室
	邮编	510630	单位名称	中山大学附属第三医院

2	姓名	邱伟	学位	医学博士	职称	教授
	电话	020-85252327	Email	qiuwei120@vip.163.com	邮政地址	广东省-广州市-天河区天河路600号综合楼8楼神经内科教授办公室
	邮编	510630	单位名称	中山大学附属第三医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中山大学附属第三医院	胡学强/邱伟	中国	广东省	广州市
2	北京协和医院	徐雁	中国	北京市	北京市
3	吉林大学第一医院	金涛	中国	吉林省	长春市
4	四川大学华西医院	周红雨	中国	四川省	成都市
5	北京大学第一医院	高枫	中国	北京市	北京市
6	浙江大学附属第二医院	张宝荣	中国	浙江省	杭州市
7	山西医科大学第一医院	张美妮	中国	山西省	太原市
8	北京医院	张华	中国	北京市	北京市
9	首都医科大学宣武医院	李海峰	中国	北京市	北京市
10	河北医科大学第二医院	檀国军	中国	河北省	石家庄市
11	空军军医大学唐都医院	李宏增	中国	陕西省	西安市
12	重庆医科大学附属第一医院	秦新月	中国	重庆市	重庆市
13	中国人民解放军总医院	黄德晖	中国	北京市	北京市
14	内蒙古医科大学附属医院	赵世刚	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
15	福建医科大学附属第一医院	林艾羽	中国	福建省	福州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学附属第三医院	修改后同意	2020-12-09
2	中山大学附属第三医院	同意	2020-12-18
3	中山大学附属第三医院	同意	2021-10-27
4	中山大学附属第三医院医学伦理委员会	同意	2022-03-30
5	中山大学附属第三医院医学伦理委员会	同意	2022-07-27
6	中山大学附属第三医院医学伦理委员会	同意	2023-01-16
7	中山大学附属第三医院医学伦理委员会	同意	2023-03-29
8	中山大学附属第三医院医学伦理委员会	同意	2023-10-17
9	中山大学附属第三医院医学伦理委员会	同意	2024-03-11

已完成

目标入组人数	国内: 18 ； 国际: 1290 ；
已入组人数	国内: 24 ； 国际: 1131 ；
实际入组总人数	国内: 24  ； 国际: 1131 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-03-30；     国际：2020-09-24；
第一例受试者入组日期	国内：2021-04-22；     国际：2020-10-23；
试验完成日期	国内：2024-06-28；     国际：2024-08-29；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息