登记号	CTR20202015
相关登记号	CTR20210607
药物名称	HSK16149胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	糖尿病周围神经痛（DPNP）
试验专业题目	一项采用适应性设计评估HSK16149胶囊在中国糖尿病周围神经痛患者中有效性和安全性的多中心、随机、双盲双模拟、安慰剂和普瑞巴林胶囊对照、13周的II/III期研究。
试验通俗题目	评价HSK16149胶囊在中国糖尿病周围神经痛患者中的有效性和安全性
试验方案编号	HSK16149-201/301	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2020-07-23	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	刘芳芳	联系人座机	028-67250662	联系人手机号	18511581030
联系人Email	liufangfang@haisco.com	联系人邮政地址	四川省-成都市-温江区海峡两岸科技产业开发园百利路136号	联系人邮编	611130

（1）第一阶段： 主要目的：评估HSK16149胶囊（以下简称为HSK16149）不同给药剂量治疗糖尿病周围神经痛（Diabetic Peripheral Neuropathic Pain, DPNP）的安全性及有效性，推荐第二阶段研究用药剂量； （2）第二阶段： 主要目的：评估不同给药剂量的 HSK16149 相比安慰剂治疗DPNP的有效性； 次要目的：评估不同给药剂量的HSK16149相比安慰剂治疗DPNP的安全性；评估HSK16149在中国DPNP患者中的药代动力学（Pharmacokinetic，PK）特征。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其它 其他说明:本研究采用适应性设计将Ⅱ期和Ⅲ期无缝连接在一起	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 能理解和自愿签署书面ICF。 2 年龄在18～75 岁（包括临界值）的男性或女性。 3 符合糖尿病周围神经痛（DPNP）诊断，且糖尿病周围神经病 变（DPN）疼痛≥ 6 个月；DPNP 诊断需同时符合以下几点： 1）明确糖尿病病史； 2) 在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变； 3) 临床症状和体征与糖尿病性周围神经病（DPN） 的表现相符； 4) 有临床症状者，5项检查（踝反射、震动觉、温度觉、针刺痛觉、压力觉）中任意1项异常。 4 筛选前3 个月内血糖控制稳定，即筛选时糖化血红蛋白（HbA1c）≤ 9.0%。筛选时需已接受降糖药物稳定治疗至少30天，且预计在整个研究过程中降糖治疗方案维持不变。 5 筛选时评估过去24 h平均疼痛视觉模拟量表（VAS）评分≥40mm且＜90mm。
排除标准	1 患有与DPN无关的周围神经病变或疼痛（包括但不限于由脑 血管疾病、格林-巴利综合征、颈腰椎疾病、骨关节或肌腱病变、慢性肾脏病或尿毒症、甲状腺疾病、颅内肿瘤、外伤等引起），可能混淆DPNP的评估。 2 存在研究者认为可能影响疼痛评估的情况，如受累皮肤区患有皮肤疾病且可能影响感觉。 3 有慢性系统性疾病，研究者评估可能影响受试者参与研究，包 括但不限于： 1) 患有严重心肺疾病，如不稳定性心绞痛、心肌梗死、严重 心律失常，筛选时世界卫生组织（WHO）心功能分级为Ⅲ～Ⅵ级，经积极治疗仍控制不佳的高血压，筛选时收缩压＞160 mmHg 或舒张压＞100 mmHg；哮喘反复发作等； 2) 患有慢性消化系统疾病，如肝纤维化等肝脏疾病、反复发作的消化不良或腹泻、消化道溃疡； 3) 存在神经精神系统疾病，研究者认为可能会影响对于DPNP 的评价或影响自我评分，包括癫痫、反复发作的头晕、头痛、记忆及认知障碍；筛选前6个月内有脑血管意外（如脑梗死）或短暂性脑缺血发作等； 4) 筛选前5 年内有恶性肿瘤病史（不包括治愈的皮肤基底细胞癌、原位癌和甲状腺乳头状癌）或有抗肿瘤治疗史。 4 严重血液学、肝、肾功能异常，符合以下临床实验室检测结果 中任意一项： 1) 血液学：中性粒细胞＜1.5×109/L，或血小板＜90×109/L， 或血红蛋白＜100 g/L； 2) 肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞2.5×正常值上限（ULN）；或总胆红素（TBIL）＞1.5×ULN； 3) 估计肾小球滤过率（eGFR）＜60 mL/min/1.73 m2（根据简 化的MDRD 公式计算）； 4) 肌酸激酶＞2.0×ULN。 5 已知有药物滥用和/或酗酒史［每周饮酒量超过14 份（1 份相当于360 mL啤酒，或45 mL酒精含量为40%的烈酒，或150 mL 葡萄酒）］。 6 筛选前6个月内曾发生糖尿病急性并发症，如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态或乳酸酸中毒等。 7 筛选时存在任何活动性感染，且研究者认为不宜纳入的受试者。 8 筛选时乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或丙肝病毒抗体（HCV Ab）阳性［须进一步通过乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）滴度检测或丙肝病毒核糖核酸（HCV RNA）检测（超过测定法的检测下限需要排除）］、人类免疫缺陷病毒抗体（HIV Ab）阳性、血清梅毒螺旋体抗体（TP Ab）阳性（须进一步检查梅毒螺旋体滴度，如阳性需要排除）。 9 筛选前使用了禁用药物（参见试验方案第6.3 节），或筛选前30天内改变了限制使用的合并药物者；若受试者在筛选前使用了禁用药物，则须在筛选访视前停药至少5个半衰期（具体半衰期以说明书为准），方可进行筛选，且在整个研究期间须停用该药。 10 既往使用普瑞巴林≥ 300 mg/天或加巴喷丁≥ 1200 mg/天，并宣称缺乏临床疗效。 11 已知对试验用药品或补救药物组分或其他化学结构相似药物或辅料有过敏史。 12 既往有自杀行为或自杀倾向者。 13 妊娠、研究期间准备妊娠或正在哺乳的女性；受试者不愿在签署ICF开始至末次试验用药品给药后28 天内采取可靠的避孕措施（包括避孕套、杀精剂或宫内节育器等），或此期间计划使用含孕酮避孕药的女性。 14 筛选前30 天内，参加过任何其他临床研究。 15 研究者判断存在不能遵从方案完成研究的其他情况。 16 其他研究者判断参加本研究可能会损害受试者安全的情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:HSK16149胶囊 英文通用名:HSK16149 Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊剂 规格:20mg 用法用量:口服，20 mg BID 用药时程:13周 2 中文通用名:HSK16149胶囊 英文通用名:HSK16149 Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊剂 规格:20mg 用法用量:口服，40 mg BID 用药时程:13周 3 中文通用名:HSK16149胶囊 英文通用名:HSK16149 Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊剂 规格:20mg 用法用量:口服，60 mg BID（40 mg BID，第1周滴定） 用药时程:13周 4 中文通用名:HSK16149胶囊 英文通用名:HSK16149 Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊剂 规格:20mg 用法用量:口服，80 mg BID（40 mg BID，第1周滴定） 用药时程:13周

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:普瑞巴林胶囊 英文通用名:Pregabalin Capsules 商品名称:乐瑞卡 剂型:胶囊剂 规格:75mg 用法用量:口服，150mg BID （75 mg BID，第1周滴定） 用药时程:13周 2 中文通用名:HSK16149胶囊安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊剂 规格:NA 用法用量:口服，BID 用药时程:13周 3 中文通用名:普瑞巴林胶囊安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊剂 规格:NA 用法用量:口服，BID 用药时程:13周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第一阶段：比较HSK16149 与安慰剂之间第5 周时ADPS 较基线的变化 用药第5周时 有效性指标+安全性指标 2 第二阶段：比较HSK16149 与安慰剂之间第13 周时ADPS 较基线的变化 用药第13周时 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第一阶段：1) 评价第5 周时，HSK16149 与安慰剂之间ADPS 应答率（第5 周ADPS 相对基线下降≥ 30%和≥ 50%的受试者比例） 用药第5周时 有效性指标+安全性指标 2 第一阶段： 2)试验用药品治疗5 周内出现的不良事件（AE）发生率、实验室检查、体格检查、生命体征、12-导联心电图（ECG）检查、神经系统检查 用药第5周时 有效性指标+安全性指标 3 第二阶段：1) 评价第13 周时，HSK16149 与安慰剂之间ADPS 应答率（每周ADPS 相对基线下降≥ 30%和≥ 50%的受试者比例） 用药第13周时 有效性指标+安全性指标 4 第二阶段：2) 比较HSK16149 与安慰剂之间第1～13 周的每周ADPS 较基线的变化 用药第13周时 有效性指标+安全性指标 5 第二阶段：3) 评价第13 周时，HSK16149 相比安慰剂VAS 评分较基线的变化 用药第13周时 有效性指标+安全性指标 6 第二阶段：4) 评价第13 周时，HSK16149 相比安慰剂对简式麦吉尔疼痛问卷（SF-MPQ）评分较基线的变化 用药第13周时 有效性指标+安全性指标 7 第二阶段：5) 评价第13 周时，HSK16149 相比安慰剂对患者疼痛的整体变化印象（PGIC）的影响 用药第13周时 有效性指标+安全性指标 8 第二阶段：6) 评价第13 周时，HSK16149 相比安慰剂对平均每日睡眠干扰评分（ADSIS）测定的疼痛相关睡眠干扰的影响 用药第13周时 有效性指标+安全性指标 9 第二阶段：7) 评价第13 周时，HSK16149 相比安慰剂对欧洲五维健康量表五级版本（EQ-5D-5L）测定的受试者生活质量影响 用药第13周时 有效性指标+安全性指标 10 第二阶段：8) 研究期间的AE、实验室检查、体格检查、生命体征、12-导联ECG、神经系统检查，评估HSK16149 的安全性和耐受性 用药第13周时 有效性指标+安全性指标 11 第二阶段：9) PK 终点：评估HSK16149 在DPNP 患者中PK 特征 用药第13周时 有效性指标+安全性指标

有 有

1	姓名	郭晓蕙	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-83575662	Email	bdyyguoxiaohui@sina.com	邮政地址	北京市-北京市-西城区西什库大街8号
	邮编	100034	单位名称	北京大学第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京大学第一医院	郭晓蕙	中国	北京市	北京市
2	应急总医院	李洪梅	中国	北京市	北京市
3	哈尔滨医科大学附属第四医院	成志锋	中国	黑龙江省	哈尔滨市
4	邯郸市第一医院	王海芳	中国	河北省	邯郸市
5	河南科技大学第一附属医院	刘婕	中国	河南省	洛阳市
6	济南市中心医院	逄曙光	中国	山东省	济南市
7	广州医科大学附属第一医院	陈小燕	中国	广东省	广州市
8	青海省人民医院	姚勇利	中国	青海省	西宁市
9	首都医科大学附属北京同仁医院	王佳伟	中国	北京市	北京市
10	吉林大学第二医院	王彦君	中国	吉林省	长春市
11	河南大学淮河医院	庞妩燕	中国	河南省	开封市
12	山西医科大学第一医院	杨静	中国	山西省	太原市
13	宜宾市第二人民医院	蒋成霞	中国	四川省	宜宾市
14	南方医科大学珠江医院	孙嘉	中国	广东省	广州市
15	安徽医科大学第二附属医院	潘天荣	中国	安徽省	合肥市
16	沧州市人民医院	边芳	中国	河北省	沧州市
17	包头市中心医院	宁涛	中国	内蒙古自治区	包头市
18	吉林大学第一医院	孙欣	中国	吉林省	长春市
19	南昌大学第一附属医院	刘建英	中国	江西省	南昌市
20	上海市同济医院	张克勤	中国	上海市	上海市
21	皖南医学院弋矶山医院	高家林	中国	安徽省	芜湖市
22	郑州大学第一附属医院	秦贵军	中国	河南省	郑州市
23	核工业总医院（苏州大学附属第二医院）	胡吉	中国	江苏省	苏州市
24	兰州大学第一医院	汤旭磊	中国	甘肃省	兰州市
25	重庆大学附属三峡医院	刘维娟	中国	重庆市	重庆市
26	株洲市中心医院	林小红	中国	湖南省	株洲市
27	中国人民解放军火箭军特色医学中心	杜瑞琴	中国	北京市	北京市
28	河北医科大学第三医院	李玉坤	中国	河北省	石家庄市
29	南京市第一医院	马建华	中国	江苏省	南京市
30	广西医科大学第一附属医院	刘红	中国	广西壮族自治区	南宁市
31	西安医学院第一附属医院	李亚	中国	陕西省	西安市
32	福建医科大学附属第一医院	严孙杰	中国	福建省	福州市
33	武汉市中心医院	毛红	中国	湖北省	武汉市
34	东南大学附属中大医院	袁宝玉	中国	江苏省	南京市
35	宁夏医科大学总医院	董幼平	中国	宁夏回族自治区	银川市
36	萍乡市人民医院	张雅薇	中国	江西省	萍乡市
37	安徽医科大学第一附属医院	胡红琳	中国	安徽省	合肥市
38	山西省运城市中心医院	李平	中国	山西省	运城市
39	自贡市第四人民医院	邓春颖	中国	四川省	自贡市
40	齐齐哈尔市第一医院	张伟	中国	黑龙江省	齐齐哈尔市
41	台州市第一人民医院	王丽君	中国	浙江省	台州市
42	四川省医学科学院四川省人民医院	杨艳	中国	四川省	成都市
43	上海交通大学医学院附属瑞金医院	陈生弟	中国	上海市	上海市
44	浙江省人民医院	武晓泓	中国	浙江省	杭州市
45	河北燕达医院	邢小燕	中国	河北省	廊坊市
46	北京市平谷区医院	李玉凤	中国	北京市	北京市
47	郑州大学第二附属医院	付艳芹	中国	河南省	郑州市
48	开封市中医院	张芳	中国	河南省	开封市
49	南阳市第一人民医院	王翼华	中国	河南省	南阳市
50	南阳市第二人民医院	尚军洁	中国	河南省	南阳市
51	西安高新医院	焦凯	中国	陕西省	西安市
52	重庆市璧山区人民医院	黄成虎	中国	重庆市	重庆市
53	南昌市第三医院	刘勇华	中国	江西省	南昌市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会	同意	2020-09-05
2	北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会	同意	2021-07-27

已完成

目标入组人数	国内: 687 ；
已入组人数	国内: 729 ；
实际入组总人数	国内: 729  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-12-10；
第一例受试者入组日期	国内：2020-12-24；
试验完成日期	国内：2022-07-08；

序号	版本号	版本日期
1	V1.0	2022-10-03