登记号	CTR20201930
相关登记号
药物名称	恩曲替尼胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的实体瘤和原发性CNS肿瘤
试验专业题目	一项评价ENTRECTINIB（RXDX-101）用于治疗局部晚期或转移性实体瘤或原发性CNS肿瘤和/或未获得有效治疗的儿童患者的I/II期、开放性、剂量递增和扩展研究
试验通俗题目	Entrectinib治疗局部晚期或转移性实体瘤或原发性CNS肿瘤和/或未获得有效治疗的儿童患者的研究
试验方案编号	CO40778；版本8	方案最新版本号	10
版本日期:	2021-09-22	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	孟晨	联系人座机	021-28922960	联系人手机号
联系人Email	chen.meng.cm1@roche.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区龙东大道1100号11号楼3楼	联系人邮编	201203

基于经盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR），采用RANO标准评价Entrectinib在携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的原发性脑肿瘤患者中的有效性（B部分），并采用RECIST v1.1评价Entrectinib在携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的颅外实体瘤患者中的有效性（D部分）

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	0岁(最小年龄)至 18岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 书面知情同意书：将按照机构指南，获取签署的知情同意书和/或参加研究的同意书。 2 年龄：从出生至<18岁的男性或女性。 3 疾病状态： I期部分（已终止）：患者必须存在可测量或可评价的病灶 II期部分： - B部分：患者必须存在可测量或可评价的病灶 - C部分（已终止）：患者必须存在可测量或可评价的病灶 - D部分：患者必须存在可测量或可评价的病灶 - E部分（已终止）：患者必须存在可测量或可评价的病灶，并且将按照肿瘤类型对其进行评估 4 肿瘤类型包括下文所述的携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的肿瘤，基因融合采用适当验证的检测方法进行测定： I期部分：A部分：复发性或难治性颅外实体瘤 II期部分： - B部分：携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的原发性脑肿瘤；基因融合定义为，采用一种基于核酸的诊断检测方法测定的融合基因，预计能翻译成具有一个功能性TRKA/B/C或ROS1激酶结构域的融合蛋白，且不同时存在其他致癌因子（例如已知的EGFR、KRAS激活突变）。 - D部分：携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的颅外实体瘤（包括NB）；基因融合定义为，采用一种基于核酸的诊断检测方法测定的融合基因，预计能翻译成具有一个功能性TRKA/B/C或ROS1激酶结构域的融合蛋白，且不同时存在其他致癌因子（例如已知的EGFR、KRAS的激活突变）。 5 诊断或复发时组织学/分子诊断结果为恶性肿瘤 6 对于通过当地分子检测入组的患者，要求提交来自诊断或最好来自复发病灶的存档肿瘤组织（最好来自同一个组织块，除非存在医学禁忌），在Foundation Medicine, Inc.的实验室或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心检测。例外情况由医学监查员酌情决定。 7 体能状态：Lansky或Karnofsky评分？60%（附录2）且最短预期寿命至少为4周。 8 既往治疗：患者必须存在局部晚期、转移性疾病，或手术切除很可能导致严重并发症的疾病，而且患者的神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）或ROS1融合阳性的实体瘤和原发性CNS肿瘤尚无有效治疗选择。 9 入组研究之前，患者必须已经从所有既往化疗、免疫治疗或放疗的急性毒性作用中恢复。 10 器官功能：具有充分的骨髓功能：ANC≥1,000/μL；血小板计数≥75,000/μL（未输血）；血红蛋白≥8 g/dL。具有充分的肝功能：ALT＜3×正常值范围上限（ULN）（方案中的ULN：45 U/L）；胆红素＜1.5 × ULN。具有充分的肾功能：血清肌酐≤1.5×相应年龄的ULN或肌酐清除率（或放射性同位素测定的肾小球滤过率）＞70 mL/min/1.73 m2。具有充分的心脏功能：ECG显示QTc≤450 毫秒。具有充分的神经系统功能：周围运动或感觉神经病≤2级，除非与肿瘤或既往手术有关。 11 具有生育能力的女性在筛选访视时的血清妊娠试验结果必须为阴性，而且不得在参加研究期间哺乳或计划怀孕。已发生月经初潮的女性被视为具有生育能力。 12 如果男性患者的女性伴侣具有生育能力，或已经怀孕：男性患者必须同意在治疗期间以及最后一次研究药物给药后至少3个月内保持禁欲或使用避孕套。 13 愿意并有能力遵守既定访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
排除标准	1 当前正参加另一项治疗性临床试验 2 已知存在先天性长QT综合征 3 筛选时有近期（3个月）症状性充血性心力衰竭病史或射血分数≤50% 4 已知存在活动性感染（细菌、真菌或病毒） 5 有先天性骨骼疾病、骨代谢异常或骨质缺乏的家族史或个人史 6 正在接受酶诱导型抗癫痫药（EIAED）治疗 7 所有II期患者：既往接受已批准的或试验用TRK或ROS1抑制剂治疗 8 已知对Entrectinib或试验用药品的任何其他辅料过敏的患者 9 仅有骨髓腔病变的NB患者 10 开始治疗之前，尚未从任何手术的急性效应中完全恢复 11 可影响药物吸收的活动性胃肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他吸收不良综合征 12 存在其他重度急性或慢性内科疾病或精神病或实验室异常，可能增加参加本研究或Entrectinib给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解读，而且经研究者评估，认为患者不适合入选本研究，或研究者和/或申办者认为可能会影响研究目的

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:恩曲替尼胶囊 英文通用名:Entrectinib Capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:100mg 用法用量:口服，每日一次，基于患者体表面积决定用药剂量 用药时程:持续至疾病进展、不可接受的毒性、患者/父母/监护人或研究者要求后终止治疗、或患者死亡。 2 中文通用名:恩曲替尼胶囊 英文通用名:Entrectinib Capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:200mg 用法用量:口服，每日一次，基于患者体表面积决定用药剂量 用药时程:持续至疾病进展、不可接受的毒性、患者/父母/监护人或研究者要求后终止治疗、或患者死亡。 3 中文通用名:恩曲替尼片 英文通用名:Entrectinib Tablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:50mg 用法用量:口服，每日一次，基于患者体表面积决定用药剂量 用药时程:持续至疾病进展、不可接受的毒性、患者/父母/监护人或研究者要求后终止治疗、或患者死亡。

对照药

序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 确定Entrectinib F1制剂在复发性或难治性实体瘤儿童患者中的最大耐受剂量（MTD）或II期推荐剂量（RP2D）（A部分） 从第1周期第1天开始，到第1周期第28天结束。 安全性指标 2 确认Entrectinib F06制剂在能够吞咽完整胶囊的儿童患者和经管饲给药（鼻胃管或胃管）患者中的RP2D 从第1周期第1天开始，到第1周期第28天结束。 安全性指标 3 确认迷你片剂-F15制剂在不能吞咽完整胶囊的儿童患者中的RP2D 从第1周期第1天开始，到第1周期第28天结束。 安全性指标 4 基于经盲态独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR），采用RANO标准评价原发性脑肿瘤患者中的有效性，并采用RECIST v1.1评价颅外实体瘤患者中的有效性 将在筛选时进行疾病评估，从第2周期结束时开始每8周一次，第18周期后每3个周期一次。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 通过AE类型、严重程度、时间、与Entrectinib治疗之间的关系以及ECG和实验室检查异常，描述Entrectinib的安全性特征 第1周期第1、8、15和22天；第2-6周期第1天和第15天；之后每个治疗周期第1天；治疗结束；以及有临床指征时 安全性指标 2 评价Entrectinib在血浆中的药代动力学 第1周期第1天给药前以及给药后1、2、4、6和24小时；第1周期第8、15和22天给药前；第2周期第1天给药前以及给药后1、2、4、6和24小时；之后每个周期第1天给药前。 有效性指标+安全性指标 3 使用RECIST v1.1和Curie量表（如适用），测定缓解持续时间（DOR）、至缓解时间、临床获益率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 将在筛选时进行疾病评估，从第2周期结束时开始每8周一次，第18周期后每3个周期一次。 有效性指标 4 采用RANO或RANO-BM（如适用），测定基线时存在可测量的原发性或继发性CNS病灶且接受Entrectinib RP2D治疗的颅内肿瘤缓解、DOR、TTR和CNS无进展生存期 将在筛选时进行疾病评估，从第2周期结束时开始每8周一次，第18周期后每3个周期一次。 有效性指标 5 描述患者在接受治疗期间的生长（体重，身高）、青春期（Tanner）、神经功能和神经认知功能 在筛选期间及每个治疗周期测量体重身高。在筛选及每3个周期测量一次Tanner分期。在筛选、第4、8、12周期进行神经学检查，然后每6个周期一次。以上评估持续至给药后至少5年 安全性指标 6 采用RANO或RECIST v1.1基于盲态独立中心和研究者评估的客观缓解率（ORR）评价Entrectinib在携带NTRK1/2/3融合基因的所有患者中的有效性，不考虑研究分期或队列 将在筛选时进行疾病评估，从第2周期结束时开始每8周一次，第18周期后每3个周期一次。 有效性指标 7 评价临床试验中使用的不同制剂的适口性和耐受性 第1周期第1天服用Entrectinib后立即进行可接受性调查 安全性指标

有 有

1	姓名	吴晔明	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13651607918	Email	wuymsh@163.com	邮政地址	上海市-上海市-控江路1665号
	邮编	200092	单位名称	上海交通大学医学院附属新华医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	上海交通大学医学院附属新华医院	吴晔明	中国	上海市	上海市
2	The Hospital for Sick Children	Daniel Morgenstern	加拿大	Ontario	TORONTO
3	Institut Gustave Roussy	Pablo Berlanga	法国	Villejuif	Villejuif
4	Hopital Purpan	Marion Gambart	法国	Toulouse	Toulouse
5	Hopital de la Timone	Arnauld Verschuur	法国	Marseille	Marseille
6	CENTRE LEON BERARD	Nadege Corradini	法国	Lyon	Lyon
7	Universitatsklinikum Heidelberg	Cornelis van Tilburg	德国	Heidelberg	Heidelberg
8	Hong Kong Children's Hospital	Tak Loi Dennis Ku	中国香港	香港	香港
9	Azienda Ospedaliera di Padova	Gianni Bisogno	意大利	Veneto	Padova
10	Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori	Michela Casanova	意大利	Lombardia	Milano
11	A. O. Città della Salute e della Scienza di Torino	Franca Fagioli	意大利	Piemonte	TORINO
12	Seoul National University	Hyoung Jin Kang	韩国	Seoul	Seoul
13	Hospital Infantil Universitario Nino Jesus	Francisco Jose Bautista Sirvent	西班牙	MADRID	MADRID
14	Hospital Sant Joan de Deu	Jaume Mora	西班牙	barcelona	esplugues de llobregat
15	Chang Gung Memorial Hospital, Linkou	Shih-Hsiang Chen	中国台湾	台湾	桃园市
16	National Taiwan University Hospital	Shiann-Tarng Jou	中国香港	台湾	台北市
17	Royal Victoria Infirmary	Quentin Campbell-Hewson	英国	Newcastle upon Tyne	Newcastle upon Tyne
18	Royal Marsden NHS Foundation Trust	Lynley Marshall	英国	London	London
19	Leeds General Infirmary	Martin Elliott	英国	LEEDS	LEEDS
20	Royal Marsden Hospital - Sutton	Lynley Marshall	英国	London	London
21	Dana Farber Cancer Institute	Suzanne Shusterman	美国	马萨诸塞州	Boston
22	UCSF Benioff Children's Hospital	Amit Sabnis	美国	加利福尼亚州	SAN FRANCISCO
23	Children's Hospital Colorado	Margaret Macy	美国	科罗拉多州	AURORA
24	Egleston Children's Hospital at Emory University Atlanta	Thomas Cash	美国	佐治亚州	ATLANTA
25	Children's Hospital of Philadelphia	Frank Balis	美国	宾夕法尼亚州	Philadelphia
26	Texas Children's Cancer and Hematology Center	Jennifer Foster	美国	德克萨斯州	Houston
27	Memorial Sloan Kettering Cancer Center	Ellen Basu	美国	NY	NEW YORK
28	University of Minnesota Childrens' Hospital	Emily Greengard	美国	明尼苏达州	MINNEAPOLIS
29	University of Chicago	Ami Desai	美国	伊利诺伊州	CHICAGO
30	Nationwide Children's Hospital	Diana Osorio	美国	俄亥俄州	COLUMBUS
31	oregon health & science university	Kellie Nazemi	美国	俄勒冈州	Portland
32	Rady Childrens Hospital	Janet Yoon	美国	加利福尼亚州	San Diego
33	CHILDREN'S HOSPITAL OF ORANGE COUNTY	Elyssa Rubin	美国	加利福尼亚州	Orange
34	Washington University, St. Louis Children's Hospital	Amy Armstrong	美国	MO	SAINT LOUIS
35	Children's National Medical Center	Holly Meany	美国	DC	WASHINGTON
36	Cincinnati Children's Hospital Medical Center	Brian Weiss	美国	俄亥俄州	Cincinnati
37	Morgan Stanley Children's Hospital	Stergios Zacharoulis	美国	NY	NEW YORK
38	Cook Childrens Medical Center	Kelly Vallance	美国	得克萨斯州	fort worth
39	Primary Children's Hospital	Luke Maese	美国	犹他州	Salt Lake City
40	ST. JUDE CHILDREN'S RESEARCH HOSPITAL	Amar Gajjar	美国	田纳西州	Memphis
41	Johns Hopkins University	Christine Pratilas	美国	马里兰州	Baltimore
42	首都医科大学附属北京儿童医院	王焕民	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理委员会	同意	2020-08-06
2	上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理委员会	同意	2021-12-10

进行中 （招募完成）

目标入组人数	国内: 4 ； 国际: 68 ；
已入组人数	国内: 10 ； 国际: 70 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-03-30；     国际：2016-05-02；
第一例受试者入组日期	国内：2021-04-14；     国际：2016-05-02；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息