登记号	CTR20201397
相关登记号
药物名称	羟基雷公藤内酯醇片   曾用名:（5R）-5-羟基雷公藤内酯醇
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	类风湿关节炎
试验专业题目	多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照，雷腾舒治疗甲氨蝶呤反应不足、绝经后、中重度活动性类风湿关节炎疗效和安全性的II期临床研究
试验通俗题目	雷腾舒治疗甲氨蝶呤反应不足的、绝经后、中重度活动性类风湿关节炎的有效性和安全性研究
试验方案编号	LTS-202	方案最新版本号	1.2
版本日期:	2020-07-09	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	陈祥娟	联系人座机	010-83606004	联系人手机号	13810842060
联系人Email	cuijj@sphchina.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-丰台区南四环西路186号汉威国际广场四区1号楼东1M层	联系人邮编	100070

主要目的 观察雷腾舒治疗甲氨蝶呤反应不足、绝经后、中重度活动性类风湿关节炎患者的疗效 次要目的 观察雷腾舒在上述受试者中安全性 探索性目的 探索雷腾舒的群体药代动力学（PopPK）特征、暴露-反应（E-R）关系

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	无下限 (最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 绝经后的类风湿关节炎患者（绝经定义为自然停经≥ 12个月或双侧卵巢切除术后）； 2 年龄≤75周岁（以签署知情同意书当天为准）； 3 按照2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）分类诊断标准（附录5），确诊为中度或重度活动性类风湿关节炎（DAS28-ESR> 3.2或DAS28-CRP> 3.2），且病程≥ 6个月； 4 筛选期肿胀关节计数 ≥ 6（基于66个关节计数）和压痛关节计数 ≥ 6（基于68个关节计数）者；如果同一关节既有肿胀又有压痛，则此关节同时纳入肿胀关节和压痛关节计数（人工关节除外）； 5 筛选期C反应蛋白（CRP）中心实验室检测值 ≥ 4 mg/L或ESR当地实验室检测值 ≥ 28 mm/h； 6 受试者随机前已连续口服MTX至少3个月且剂量 ≥ 7.5 mg/周，并在随机前至少4周内维持稳定剂量； 7 接受非甾体抗炎药（NSAIDs）药物和/或口服小剂量糖皮质激素治疗的受试者在随机前至少4周内应维持稳定的用药方案，即不使用新的药物或改变现用药物的剂量； 8 接受非禁止的合并用药的受试者在随机前的至少7天内应维持稳定的用药方案，即不使用新的药物或改变现用药物的剂量； 9 曾使用过MTX之外的其他合成改善病情抗风湿药（DMARDs）药物的受试者，如果已有适当的停药期也可入组，其中：托法替布、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、氯喹、羟氯喹、金诺芬、青霉胺、云克、中药制剂（白芍总苷、青藤碱、雷公藤等）在随机前须停药至少4周；来氟米特在随机前须停药至少8周，但若已接受标准考来烯胺治疗（8 g，3次/天，至少治疗1天）或活性炭洗脱（50 g，4次/天，至少使用1天）后，则在随机前须停药至少4周； 10 生物制剂DMARDs在随机前已停药至少8周，但其中依那西普在随机前已停药至少4周； 11 肌肉注射、静脉注射或关节内注射糖皮质激素治疗在随机前须至少停药 8 周； 12 理解并签署知情同意书。
排除标准	1 按照ACR类风湿关节炎功能状态分级为Ⅳ级（参见附录5和附录6）； 2 既往病史或目前患有：● 类风湿关节炎以外的炎性关节疾病者（例如痛风、反应性关节炎、银屑病关节炎、脊柱关节炎、莱姆病等，除外伴类风湿关节炎的继发性舍格伦综合征患者）；● 其他系统性自身免疫性疾病者（例如系统性红斑狼疮、硬皮病、炎症性肌病、混合性结缔组织病等）；● 未经控制的疾病状态者，例如：哮喘、银屑病或炎症性肠病，发病时通常需要口服或肠道外皮质类固醇治疗； 3 合并严重关节外表现（例如高热不退、严重间质性肺炎、胸膜炎、心包炎、严重血管炎、神经系统病变等）； 4 在筛选前的2个月内接受过大手术（包括关节手术）或者计划在随机后6个月内进行大手术； 5 伴有严重的、进展性、或者未能控制的疾病，且经研究者评估判定受试者参加研究会增加风险。包括但不限于：● 签署知情同意书前3个月内有心肌梗死病史；● II度或III度房室传导阻滞及其他危及生命的心律失常；● 不稳定型心绞痛；● 充血性心力衰竭（纽约心脏协会状态分级III级或IV级）；● 需要住院治疗或吸氧治疗的严重肺病（例如慢性支气管炎、阻塞性肺疾病等）。 6 已知淋巴增殖性疾病史（除外单纯性淋巴结肿大），或恶性肿瘤病史（除外筛选前6至12个月内已切除或治愈的、无再发证据的基底细胞癌或鳞状细胞癌；除外已被切除的宫颈原位癌或非侵袭性恶性结肠息肉）； 7 曾连续使用雷公藤制剂治疗超过3个月且疗效不显著或不耐受者； 8 在随机前4周内接受任何活疫苗或减毒疫苗，或者计划在研究期间接受活疫苗或减毒疫苗； 9 筛选前2周内使用治疗贫血、白细胞减少、血小板减少及保肝的药物； 10 既往接受过任何细胞耗竭治疗（例如：抗CD52、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗CD19和抗CD20）； 11 目前或筛选前3个月内有严重感染或持续感染者（如需要住院治疗或非口服用药治疗的抗微生物治疗或机会性感染）；或存在研究者判断参加本研究有可能恶化的感染；或存在研究者判断进入筛选后可能需要进行抗感染治疗者； 12 既往感染或潜伏感染结核分枝杆菌者[γ干扰素释放试验(T-SPOT.TB或Quanti FERON.TB)阳性者]； 13 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体、梅毒螺旋体抗体、丙型肝炎病毒（HCV）抗体和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）中任何一项阳性均需排除；乙型肝炎表面抗原阴性，同时乙型肝炎核心抗体阳性应进一步进行乙肝病毒DNA检测，若大于等于本院参考值上限，需排除； 14 实验室检查结果异常者：● 血常规：女性血红蛋白少于85 g/L；白细胞总数少于3.5 × 109/L；血小板计数少于80 × 109/L；● 肝功能：谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）值> 2倍正常值上限，或总胆红素值 > 1.5倍正常值上限；● 肾功能：血清肌酐 > 正常值上限；尿蛋白 > 1 或尿蛋白检查 >1 g/L；● 其它研究者判断为有临床意义的实验室检查结果，且认为受试者不适合参加本临床试验。 15 随机前6个月内，有酒精或药物滥用史或正在滥用的证据； 16 筛选前3个月内参加过任何药物临床试验者； 17 对试验药物任何成份过敏者，有雷公藤过敏史者； 18 研究者认为有任何不宜入选的其他原因。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:羟基雷公藤内酯醇片 英文通用名:Hydroxytryptolide Tablets 商品名称:雷腾舒 剂型:片剂 规格:0.5mg 用法用量:口服，一天两次，每次0.5mg。 用药时程:连续用药共计24周。 羟基雷公藤内酯醇片1mg组 2 中文通用名:羟基雷公藤内酯醇片 英文通用名:Hydroxytryptolide Tablets 商品名称:雷腾舒 剂型:片剂 规格:1.0mg 用法用量:口服，一天两次，每次1.0mg。 用药时程:连续用药共计24周。羟基雷公藤内酯醇片2mg组 3 中文通用名:雷公藤多苷片模拟剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:NA 用法用量:口服，一天两次，每次20mg。 用药时程:连续用药共计24周。羟基雷公藤内酯醇片1mg组和羟基雷公藤内酯醇片2mg组 4 中文通用名:雷公藤多苷片模拟剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:NA 用法用量:口服，一天两次，每次20mg。 用药时程:连续用药共计24周。羟基雷公藤内酯醇片1mg组和羟基雷公藤内酯醇片2mg组

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:雷公藤多苷片 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg 用法用量:口服，一天两次，每次20mg。阳性药物对照组 用药时程:连续用药共计24周。阳性药物对照组 2 中文通用名:羟基雷公藤内酯醇片模拟剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:NA 用法用量:口服，一天两次，每次1片，阳性药物对照组 用药时程:连续用药共计24周。阳性药物对照组。 3 中文通用名:雷公藤多苷片 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg 用法用量:口服，一天两次，每次20mg。阳性药物对照组 用药时程:连续用药共计24周。阳性药物对照组 4 中文通用名:羟基雷公藤内酯醇片模拟剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:NA 用法用量:口服，一天两次，每次1片，阳性药物对照组 用药时程:连续用药共计24周。阳性药物对照组。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 达到ACR20缓解的受试者比例 第24周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 ACR20,ACR50,ACR70,DAS28, PtAAP, PtGA, PhGA 晨僵持续时间,HAQ-DI相对于基线的变化 第12周、第24周 (ACR20为第12周) 有效性指标 2 安全性评价指标 （生命体征，体格检查，12-导联心电图，实验室检查，不良事件） 第2、4、8、12、16、20、24、26周 安全性指标 3 胸部X线或CT检查，γ干扰素释放试验，血清病毒学 第2、4、8、12、16、20、24 周 安全性指标

无 有

1	姓名	曾小峰	学位	博士	职称	主任医师，教授
	电话	13501069845	Email	xiaofeng.zeng@cstar.org.cn	邮政地址	北京市-北京市-西城区大木仓胡同41号北京协和医院
	邮编	100032	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院	曾小峰	中国	北京市	北京市
2	首都医科大学宣武医院	赵义	中国	北京市	北京市
3	首钢医院有限公司	王宽婷	中国	北京市	北京市
4	吉林大学第一附属医院	赵令	中国	吉林省	长春市
5	锦州市中心医院	张丽颖	中国	辽宁省	锦州市
6	山东大学齐鲁医院	刘花香	中国	山东省	济南市
7	青岛市市立医院	邢倩	中国	山东省	青岛市
8	蚌埠医学院第一医院	王涛	中国	安徽省	蚌埠市
9	常州市第一人民医院	吴敏	中国	江苏省	常州市
10	菏泽市立医院	闵伟琪	中国	山东省	菏泽市
11	南通大学附属医院	达展云	中国	江苏省	南通市
12	江苏省苏北人民医院	魏华	中国	江苏省	扬州市
13	嘉兴市第一医院	王宏智	中国	浙江省	嘉兴市
14	华中科技大学同济医学院附属同济医院	涂胜豪	中国	湖北省	武汉市
15	桂林医学院附属医院	莫汉有	中国	广西壮族自治区	桂林市
16	广西医科大学第一附属医院	赵铖	中国	广西壮族自治区	南宁市
17	厦门大学附属第一医院	石桂秀	中国	福建省	厦门市
18	中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）	张荣华	中国	重庆市	重庆市
19	新乡市中心医院	耿秀琴	中国	河南省	新乡市
20	江西省萍乡市人民医院	胡建康	中国	江西省	萍乡市
21	绵阳市中心医院	杨静	中国	四川省	绵阳市
22	河北中石油中心医院	申丽盈	中国	河北省	廊坊市
23	大庆油田医院	李俊松	中国	黑龙江省	大庆市
24	济宁市第一人民医院	赵健宏	中国	山东省	济宁市
25	内蒙古医科大学附属医院	王勇	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
26	南昌大学第二附属医院	段新旺	中国	江西省	南昌市
27	山东第一医科大学第二附属医院	翟乾勋	中国	山东省	泰安市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2020-02-26
2	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-04-20
3	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-10-03

已完成

目标入组人数	国内: 180 ；
已入组人数	国内: 181 ；
实际入组总人数	国内: 181  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-06-22；
第一例受试者入组日期	国内：2020-07-03；
试验完成日期	国内：2023-03-17；

序号	版本号	版本日期
1	V1.0	2023-07-04