登记号	CTR20201153
相关登记号	CTR20210976,CTR20210103,CTR20200202
药物名称	重组人源化抗BTLA单克隆抗体注射液   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	恶性淋巴瘤
试验专业题目	重组人源化抗BTLA单克隆抗体(JS004)在复发/难治性恶性淋巴瘤患者的I期临床研究
试验通俗题目	重组人源化抗BTLA单克隆抗体在恶性淋巴瘤I期研究
试验方案编号	JS004-002-I;V1.1	方案最新版本号	2.1
版本日期:	2022-02-15	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	费蓓蓓	联系人座机	021-61058800	联系人手机号	18192141308
联系人Email	beibei_fei@junshipharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区平家桥路100弄6号晶耀前滩7号楼15层	联系人邮编	200126

评价 JS004 注射液单药及联合特瑞普利单抗治疗复发/难治性恶性淋巴瘤患者的安全性和耐受性；观察 JS004 注射液单药及联合特瑞普利单抗在复发/难治性恶性淋巴瘤患者中的剂量限制性毒性（DLT），并确定最大耐受剂量（MTD）和Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。 未观察到 MTD 时，取方案规定的 JS004 最高剂量为最大可行剂量（MFD）。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 理解并自愿签署知情同意书 2 病理学确诊的恶性淋巴瘤 3 复发/难治患者，包括：1）自体干细胞移植后复发进展者；2）无法进行自体干细胞移植者，须经系统性二线治疗失败，包括无效（SD或者PD），或者复发进展；3）B细胞淋巴瘤患者，既往须使用过利妥昔单抗 4 ECOG：0～1 5 预期生存期≥12周 6 至少一个符合2014版Lugano评效标准要求的可测量病灶 7 自愿知情同意提供治疗前新鲜活检样本，对于无法提供治疗前新鲜活检样本的患者，可提供2年内存档样本 8 重要器官的功能符合方案规定的相关实验室检查标准 9 育龄期女性患者，以及伴侣为育龄期女性的男性患者，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后3个月内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器IUD、避孕药或避孕套）；育龄期女性患者在研究入组前的7 天内血清或尿HCG检查必须为阴性；而且必须为非哺乳期
排除标准	1 已知对大分子蛋白质制剂或JS004组成成分过敏的患者 2 既往接受过抗BTLA或抗HVEM抗体治疗 3 JS004首次给药前4周内参加其他临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期 4 JS004首次给药前4周内接受重大手术（由研究者判断）或正处于手术恢复期。JS004首次给药前4周内抗肿瘤化疗（亚硝基脲或丝裂霉素末次化疗需待6周）、放疗、激素治疗、靶向治疗、免疫治疗或生物治疗。JS004首次给药前2周内接受有抗肿瘤适应症的中药或中成药制剂。可接受激素治疗非肿瘤相关疾病（如胰岛素治疗糖尿病以及激素替代疗法等）。不影响疗效评价前提下，可接受对孤立病灶的局部姑息性治疗（如局部手术或放疗） 5 因免疫相关不良反应而中止既往免疫治疗的患者 6 JS004首次给药前4周内使用过免疫抑制药物，但皮质类固醇喷鼻剂、吸入剂或≤10 mg/日全身性泼尼松及相当用量同类药物治疗除外 7 既往接受过异体骨髓移植或实体器官移植 8 JS004首次给药前30天内接种减毒活疫苗 9 JS004首次给药前5年内患有两种及两种以上恶性肿瘤。已根治的早期恶性肿瘤（原位癌或Ⅰ期肿瘤）除外，如充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌 10 存在症状性、未治疗或需要接受持续治疗（包括皮质类固醇和抗癫痫药）的中枢神经系统（CNS）转移。既往接受治疗者，入组前临床稳定至少4周、排除新发或扩大转移证据并停用类固醇治疗的，可以入组 11 既往抗肿瘤治疗后毒性未缓解，即未消退至基线、NCI-CTCAE 5.0规定的0~1级（除脱发外）或入选/排除标准中规定的水平。合理预期不会被研究药物加重的不可逆毒性（如听力损失），与医学监查员协商后可以入组 12 在过去2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病(如使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物)，包括但不限于（如：系统性全身性红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎、银屑病，等）。但仅使用激素替代疗法可控制的甲状腺、肾上腺或垂体功能减退，Ⅰ型糖尿病，无需系统治疗的银屑病或白癜风等，可以参加本研究； 13 存在速发过敏反应、外用皮质类固醇无法控制的湿疹或哮喘病史 14 存在原发性免疫缺陷病史 15 合并无法控制的伴随疾病，包括但不限于：持续的或活动性感染、原因不明的发热> 38.5°C（肿瘤性发热受试者由研究者判断是否纳入研究）、根据纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥3的症状性充血性心力衰竭、不受控的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎 16 既往或当前存在活动性肺结核、药物诱导性间质性肺病或间质性肺炎 17 存在活动性炎症性肠病史（如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎） 18 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者 19 存在乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染证据的患者。HBsAg阳性，或既往HBV感染者HBcAb阳性且HBsAg阴性经治疗后， HBV DNA拷贝数小于所在研究中心正常值上限者；既往HCV感染者筛选期HCV RNA检测结果阴性者，可以参加本研究 20 妊娠或哺乳期女性 21 合并白癜风、脱发和经激素替代治疗已控制的内分泌缺陷的患者，如甲状腺功能减退症等，可以入组。合并类风湿性关节炎和其他关节病、舍格林综合征、局部用药后已控制的乳糜泻和银屑病的患者，以及抗核抗体（ANA）、抗甲状腺抗体等血清学检查阳性的患者，应评估靶器官是否受累及是否需要全身性治疗，由研究者决定是否入组 22 经研究者判断存在可能影响受试者权益、安全、依从性、签署知情同意能力及影响研究结果解读的任何其他医学（如呼吸、代谢、先天性、内分泌或者中枢神经系统疾病等）、精神或社会因素 23 有相关临床症状 （呼吸困难，喘憋，腹胀等），未控制或者需要反复进行引流的胸腔/腹腔积液，或心包积液的患者； 24 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍史者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:重组人源化抗BTLA单克隆抗体注射液 用法用量:无菌水针剂型，100mg/5ml/瓶，静脉滴注，首次给药输注时间至少60分钟，若未出现输液相关反应（IRR),则后续可缩短为至少30分钟 。3周为一周期。0.3mg/kg剂量组。用药时程:连续用药直至疾病进展或不可耐受的毒性或JS004治疗24个月 2 中文通用名:重组人源化抗BTLA单克隆抗体注射液 用法用量:无菌水针剂型，100mg/5ml/瓶，静脉滴注，首次给药输注时间至少60分钟，若未出现输液相关反应（IRR),则后续可缩短为至少30分钟 。3周为一周期。1mg/kg剂量组。用药时程:连续用药直至疾病进展或不可耐受的毒性或JS004治疗24个月 3 中文通用名:重组人源化抗BTLA单克隆抗体注射液 用法用量:无菌水针剂型，100mg/5ml/瓶，静脉滴注，首次给药输注时间至少60分钟，若未出现输液相关反应（IRR),则后续可缩短为至少30分钟 。3周为一周期。3mg/kg剂量组。用药时程:连续用药直至疾病进展或不可耐受的毒性或JS004治疗24个月 4 中文通用名:重组人源化抗BTLA单克隆抗体注射液 用法用量:无菌水针剂型，100mg/5ml/瓶，静脉滴注，首次给药输注时间至少60分钟，若未出现输液相关反应（IRR),则后续可缩短为至少30分钟 。3周为一周期。10mg/kg剂量组。用药时程:连续用药直至疾病进展或不可耐受的毒性或JS004治疗24个月 5 中文通用名:JS004 注射液 英文通用名:JS004 for Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/5 ml/瓶 用法用量:静脉注射，200mg，Q3W 用药时程:连续用药直到疾病进展、死亡、不可接受的毒性或知情同意撤回 6 中文通用名:JS004 注射液 英文通用名:JS004 for Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/5 ml/瓶 用法用量:静脉注射，200mg，Q3W 用药时程:连续用药直到疾病进展、死亡、不可接受的毒性或知情同意撤回 7 中文通用名:特瑞普利单抗注射液 英文通用名:NA 商品名称:拓益 剂型:注射剂 规格:240mg/6ml/瓶 用法用量:静脉注射，240mg，Q3W 用药时程:连续用药直到疾病进展、死亡、不可接受的毒性或知情同意撤回 8 中文通用名:JS004 注射液 英文通用名:JS004 for Injection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:100mg/5ml/瓶 用法用量:静脉注射，200mg，Q3W 用药时程:连续用药直到疾病进展、死亡、不可接受的毒性或知情同意撤回 9 中文通用名:特瑞普利单抗注射液 英文通用名:NA 商品名称:拓益 剂型:注射液 规格:240mg/6ml/瓶 用法用量:静脉注射，240mg，Q3W 用药时程:连续用药直到疾病进展、死亡、不可接受的毒性或知情同意撤回

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性评估：不良事件/严重不良事件的发生率以及严重程度（按照CTCAE5.0分级）；3级或3级以上的不良事件发生率 研究期间 安全性指标 2 MTD和RP2D 剂量爬坡阶段，所有 剂量组首次用药后的3周内 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 包括但不限于Cmax、Cmin、Tmax、AUC0-∞、AUC0-t、AUC0-21d、t1/2、CL、Vss和Rac等参数 第1周期9个采血点，第2周期2个，第3周期无需PK采样。第4周期同第一周期，第6、8、12、16周期同第2周期，及治疗结束访视和末次给药后90天采集血样 有效性指标 2 CD3+、CD4+CD45RA+、CD8+CD45RA+、CD3-CD20+、CD3-CD56+细胞的BTLA受体占有率（RO） 初次给药前1h内、初次给药开始后24h（±1h）及168h（第8天，±8h ），第2、4、6、8周期给药前1h内，治疗结束（±7天）及安全性随访访视 有效性指标 3 JS004对外周血细胞因子（IFN-γ、IL-8、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α等）的影响 初次给药前1h内、初次给药开始后24h（±1h） 有效性指标 4 客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等 在首次给予试验用药品后每9周（± 7天）进行肿瘤影像学评估 有效性指标 5 抗药抗体（ADA）和中和抗体（Nab） 在第1、2、4、6、8、12、16周期输注前1 h内、此后每8个周期输注前1 h内以及治疗结束访视后90天（±7天）采集血样用于免疫原性分析 有效性指标

无 有

1	姓名	朱军	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88140650	Email	zhujun3346@163.com	邮政地址	北京市-北京市-海淀区阜成路 52 号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

2	姓名	马军	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13304518000	Email	mjun@csco.org.cn/majun0322@126.com	邮政地址	黑龙江省-哈尔滨市-哈尔滨市道里区地段街149号
	邮编	150010	单位名称	哈尔滨血液病肿瘤研究所

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	朱军	中国	北京	北京
2	哈尔滨血液病肿瘤研究所	马军	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	天津市肿瘤医院	张会来	中国	天津市	天津市
4	上海交通大学医学院附属瑞金医院	赵维莅	中国	上海市	上海市
5	浙江省肿瘤医院	杨海燕	中国	浙江省	杭州市
6	四川大学华西医院	邹立群	中国	四川省	成都市
7	河南省肿瘤医院	李玉富	中国	河南省	郑州市
8	广西医科大学第一附属医院	彭志刚	中国	广西壮族自治区	南宁市
9	南昌大学第一附属医院	李菲	中国	江西省	南昌市
10	湖南省肿瘤医院	周辉	中国	湖南省	长沙市
11	大连医科大学附属第二医院	孙秀华	中国	辽宁省	大连市
12	解放军总医院第五医学中心	黄文荣	中国	北京市	北京市
13	江西省肿瘤医院	双跃荣	中国	江西省	南昌市
14	海南医学院第一附属医院	郝新宝	中国	海南省	海口市
15	贵州医科大学附属肿瘤医院	黄韵红	中国	贵州省	贵阳市
16	徐州医科大学附属医院	闫志凌	中国	江苏省	徐州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-05-06
2	哈尔滨市第一医院伦理委员会	同意	2020-08-26
3	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-07-19
4	哈尔滨市第一医院血液肿瘤研究中心伦理委员会	同意	2021-08-26
5	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2022-03-14
6	哈尔滨市第一医院血液肿瘤研究中心伦理委员会	同意	2022-05-31

已完成

目标入组人数	国内: 145 ；
已入组人数	国内: 71 ；
实际入组总人数	国内: 71  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-07-17；
第一例受试者入组日期	国内：2020-08-04；
试验完成日期	国内：2024-03-14；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息