登记号	CTR20200854
相关登记号
药物名称	GMA301 注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	肺动脉高压
试验专业题目	评估在肺动脉高压患者中 GMA301 重复给药的安全性、疗效和药代动力 学特征的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究
试验通俗题目	肺动脉高压患者中GMA301的安全性、疗效和药动学的研究
试验方案编号	GETA_MAD_01；版本号：4.0 版本日期：2020年02月25日	方案最新版本号	7.0
版本日期:	2021-12-30	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	潘昊	联系人座机	0571-86633907-856	联系人手机号	15190061830
联系人Email	haopan@gmaxbiopharm.com	联系人邮政地址	浙江省-杭州市-滨江区秋溢路288号东冠高新科技园1号楼308	联系人邮编	310052

1.主要目的：评估世界卫生组织第 I 类肺高血压患者（以下简称肺动脉高压，PAH)接受GMA301 静脉注射重复给药后的安全性和耐受性。 2.次要目的：确定GMA301 的药代动力学特征以及剂量/暴露量-效应关系;评估GMA301对血流动力学的影响;评估 GMA301对运动耐受性的影响;评估 GMA301 对肺动脉高压相关生物标志物的影响。 3.探索性目的：评估GMA301对REVEAL2.0风险评分的影响。

试验分类	其他     其他说明:安全、疗效、药代动力学	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 18 至 75 岁（包括 18 岁和 75 岁）的男性或女性； 2 世界卫生组织I类肺动脉高压患者，并与以下状况之一相关： a. 特发性； b. 遗传性； c. 药物或毒物相关； d. 结缔组织疾病； e. 先天性心脏病患者需在筛选前至少12个月接受过矫正手术； 3 症状符合心功能II-III 级（世界卫生组织心功能分级）； 4 随机分配前三个月内未使用内皮素受体拮抗剂； 5 筛选前至少3个月内服用至少一种PAH治疗指南批准的口服肺动脉高压靶向治疗药物，且在此期间药物剂量稳定，病情无明显恶化； 6 筛选时右心导管检查术的结果应符合下列标准： a. 肺动脉平均压≥25 mmHg； b. 肺血管阻力>3 Wood 单位； c. 肺小动脉楔压≤15 mmHg； 如患者在筛选前3个月内已接受过右心导管检查术，且其结果经研究者判断符合上述标准， 则可将其作为基线数据， 筛选时可不再进行该项检查； 7 筛选时6分钟步行试验距离为 150 米至 450 米； 8 如果受试者正在口服洋地黄类药物或L-精氨酸补充剂，则须在筛选开始前至少1个月内保持药物剂量稳定； 9 筛选前30天内未静脉使用过利尿剂、 强心药或血管活性药物； 10 如果有怀孕的可能性， 无论男性和女性受试者必须同意从签署知情同意书开始直到末次给药后90天内， 在整个研究期间采用可靠的、 临床可接受的避孕方法。 临床可接受的避孕方法包括口服、埋植或注射避孕药（在研究药物给药前的两个月开始使用避孕药）；避孕隔膜联合阴道杀精剂；宫内节育器；男用避孕套联合女用阴道杀精剂；手术绝育（已达到术后 6 个月）。 本研究认为接受过绝育手术或绝经至少两年的女性不具有生育能力。受试者必须同意在研究期间以及研究药物末次给药后90天内不进行怀孕相关活动（即不主动尝试怀孕或使伴侣怀孕，不捐献精子，不进行体外受精）。 11 筛选时的体重不低于40kg。 12 能够理解并愿意签署知情同意书，遵守研究程序。
排除标准	1 诊断为世界卫生组织第2， 3， 4， 5类的肺高血压患者； 2 筛选前1个月内使用钙离子拮抗剂； 3 筛选时收缩压高于160 mmHg 或舒张压高于100 mmHg； 4 筛选时收缩压低于90 mmHg； 5 肺功能检测参数 FEV1<60%预计值,TLC<60%预计值,Dlco<60%预计值； 6 经研究者判断，受试者有肺栓塞病史； 7 经研究者判断为无法控制的睡眠呼吸暂停； 8 因关节、神经肌肉或血管疾病等影响6分钟步行距离测试； 9 筛选前 6 个月内有急性心脑血管事件史； 10 筛选时超声心动图满足以下任一标准： a. 左室射血分数 <50%； b. 舒张末期室间隔和/或左心室后壁厚度 >12 mm； c. 心尖四腔切面中的左心房面积 >20 cm2； d. 使用双平面改良Simpsons 法或面积长度法测得的左心房容积 >55 mL e. 左心房容积指数 >29 mL/m2； f. 显著的瓣膜性心脏病，包括：中度或重度二尖瓣或主动脉瓣狭窄（主动脉瓣面积 <1.0 cm2 或二尖瓣面积 <1.5 cm2）；中度或以上的主动脉瓣或二尖瓣回流； 中度或以上的三尖瓣或肺动脉瓣狭窄； 11 限制型、 扩张型或肥厚型心肌病或缩窄性心包炎； 12 筛选时正在接受非口服用前列环素类药物； 13 筛选时实验室检查结果： a. 基线天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≥2 倍正常值上限或总胆红素 ≥1.5 倍正常值上限； b. 估算肾小球滤过率(eGFR) <60 mL/min（Cockcroft-Gault公式）； 可进入网站https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc 进行线上计算。 Cockcroft- Gault公式(1973)： 男性：CCr=((l40–年龄) × 体重)/(72×SCr) 女性：CCr={((l40–年龄) × 体重)/(72×SCr)}× 0.85 CCr (肌酐清除率)单位为 mL/min 年龄单位为岁 体重单位为Kg SCr (血肌酐)单位为mg/dL c. 血红蛋白浓度 ≤100 g/L； 14 使用 Fridericia 公式得出的心电图 QTc 间期 (QTcF) 延长，数值≥500 msec 15 筛选访视前的 5 年内出现过恶性肿瘤（癌瘤已切除且疾病已治愈的局部非转移性皮肤基底细胞癌、非转移性前列腺癌或宫颈原位癌除外） ； 16 在筛选访视前的一年内有酗酒史或药物滥用史； 17 有精神病、成瘾性疾病或其他可影响受试者给出知情同意能力的疾病； 18 器官移植史； 19 妊娠期或哺乳期女性； 20 有人类免疫缺陷病毒感染病史； 21 乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体和 HIV 抗体阳性 22 筛选前30天内参加过其他干预性研究； 23 研究者认为的任何妨碍受试者安全参与本研究的情况； 24 筛选前6周内开始新的体育锻炼项目或参加非常规的剧烈活动。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:GMA301 注射液 用法用量:剂型：注射液；规格：2mL：50mg；剂量： 300mg、 600mg和1000 mg 每4周一次 (Q4W)，持续12周；给药途径：静脉注射 2 中文通用名:GMA301 注射液 英文通用名:GMA301 Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:50mg/2mL/瓶 用法用量:剂型：注射液；规格：2mL：50mg；剂量： 300mg、 600mg、1000 mg 和1800 mg 每4周一次 (Q4W)，持续12周；给药途径：静脉注射 用药时程:4周一次 (Q4W)，持续12周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:GMA301 安慰剂注射液 用法用量:剂型：注射液；规格：2mL；成分：一水枸橼酸、二水枸橼酸钠、盐酸精氨酸、聚山梨酯80及水；剂量： 300mg、 600mg 和 1000 mg 每4周一次 (Q4W)，持续12周；给药途径：静脉注射 2 中文通用名:GMA301 安慰剂注射液 英文通用名:GMA301 Placebo Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:2mL/瓶 用法用量:剂型：注射液；规格：2mL；成分：一水枸橼酸、二水枸橼酸钠、盐酸精氨酸、聚山梨酯80及水；剂量： 300mg、600mg 、1000 mg和1800 mg 每4周一次 (Q4W)，持续12周；给药途径：静脉注射 用药时程:4周一次 (Q4W)，持续12周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 给药开始后， GMA301 相对于安慰剂的给药后不良事件（TEAE） 发生率。 首次给药后18周内 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药代动力学：从零时至最后一次可测量浓度的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）；一个给药间隔内的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-tau）；观察到的最大血药浓度（Cmax）；从零时至无穷时间的血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf)；达峰时间（Tmax）；终末消除半衰期（t1/2）；分布容积；谷浓度；清除率；蓄积比 给药后18周内 有效性指标+安全性指标 2 GMA301 治疗第 12 周时右心导管检查测得的血流动力学参数相对于基线值的变化， 参数包括：肺血管阻力；平均肺动脉压；心指数 第0周，第12周 有效性指标 3 6 分钟步行距离（第 12 周与基线相比） 第0周，第12周 有效性指标 4 N 末端 B 型利钠肽原（第 4、 8、 12 周与基线相比） 第0周，第4周，第8周，第12周 有效性指标 5 心功能分级（第 8、 12 周与基线相比） 第0周，第8周，第12周 有效性指标 6 第 12 周时 REVEAL 2.0 风险评分相对于基线值的变化 第0周，第12周 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	荆志成	学位	博士	职称	主任医师
	电话	13501353191	Email	jingzhicheng@vip.163.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市东城区帅府园一号
	邮编	100730	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院	荆志成	中国	北京	北京
2	上海市肺科医院	王岚	中国	上海	上海
3	重庆医科大学附属第一医院	黄玮	中国	重庆	重庆
4	中南大学湘雅医院	余再新	中国	湖南	长沙
5	西安交通大学第一附属医院	范粉灵	中国	陕西	西安
6	Brigham and Women's Hospital	Aaron Waxman	美国	Massachusetts	Boston
7	广东省人民医院	姚桦	中国	广东省	广州市
8	天津医科大学总医院	杨振文	中国	天津市	天津市
9	昆明市延安医院	戴海龙	中国	云南省	昆明市
10	东南大学附属中大医院	章锐锋	中国	江苏省	南京市
11	华中科技大学同济医学院附属同济医院	汪道文	中国	湖北省	武汉市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2019-12-18
2	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-04-09
3	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2021-05-13
4	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2021-09-12
5	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2022-02-26

已完成

目标入组人数	国内: 30 ； 国际: 36 ；
已入组人数	国内: 48 ； 国际: 48 ；
实际入组总人数	国内: 48  ； 国际: 48 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-10-13；     国际：2020-10-13；
第一例受试者入组日期	国内：2020-10-22；     国际：2020-10-22；
试验完成日期	国内：2023-11-21；     国际：2023-11-21；

序号	版本号	版本日期
1	1.0	2023-11-21