登记号	CTR20200617
相关登记号
药物名称	阿替利珠单抗注射液   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	三阴性乳腺癌
试验专业题目	阿替利珠单抗（ATEZOLIZUMAB）联合白蛋白结合型紫杉醇或紫杉醇治疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的开放、IIIB期、单臂、多中心、安全性研究
试验通俗题目	阿替利珠单抗（ATEZOLIZUMAB）与白蛋白结合型紫杉醇或紫杉醇合用时对不可切除的的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌治疗的IIIB期研究
试验方案编号	MO39874	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2020-02-28	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	张丽丽	联系人座机	65623612	联系人手机号	15321591952
联系人Email	lili.zhang.lz2@roche.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区东大桥路9号侨福芳草地大厦C座5层	联系人邮编	100020

本研究将评价阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合白蛋白结合型紫杉醇/紫杉醇治疗患有不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）且先前未接受过全身细胞毒性治疗的PDL1阳性患者的安全性和有效性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	单臂试验
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 已提供书面知情同意书 2 ≥18 岁的女性或男性。 3 研究者判断其能遵守研究方案 4 经组织学检查记录证实、无法切除的局部晚期或转移性TNBC（HER2 和ER 与PgR 阴性）患者。 (a) HER2 阴性定义为以下任意一种：根据当前的ASCO-CAP 指南，IHC 0、IHC 1+或IHC2+/原位 杂交（ISH）阴性（定义为HER2 与CEP17 的比值<2.0）（Wolff et al. 2018）。 (b) 必须根据当前ASCO-CAP 指南（Hammond et al. 2010），使用经验证的IHC 检验证实至少一个肿瘤样本（原发和/或转移样本）为ER/PgR 阴性（定义为<1%的肿瘤细胞表达ER 和PgR 激素受体）。 5 根据VENTANA PD-L1 SP142 分析，至少一个标本的PD-L1 状态为阳性的患者。 (a) 肿瘤浸润IC 的PD-L1 表达占肿瘤面积的百分比≥1％的标本为PD-L1 阳性标本，肿瘤浸润IC 的PD-L1 表达占肿瘤面积的百分比＜1％的标本为PD-L1 阴性标本。 (b) PD-L1 阳性肿瘤状态（经IHC 评估，肿瘤浸润IC 的PD-L1 表达占肿瘤面积的百分比≥1％）。如果有多个肿瘤标本，至少有一个标本可用于PD-L1 检测，并且≥1％的IC显示有PD-L1 表达，则患者可能符合条件。 (c) 可接受的样本包括深部肿瘤组织粗针穿刺活检（临床上可行时，应提交多份针穿标本），或者用于皮肤、皮下或粘膜病变的切除式活检、切开式活检、打孔式活检或钳式活检。 (d) 细针穿刺样本、刷涂样本、胸腔积液细胞沉淀样本、骨转移样本以及灌洗样本不可接受。 (e) 来自骨转移的肿瘤组织不能评估PD-L1 表达，因此是不可接受的。 6 对于不可切除的局部晚期或转移性TNBC，既往未接受化疗、实验性或靶向性全身治疗。 (a) 允许对转移性疾病进行放射治疗。对于放射治疗没有最低无治疗期要求。患者应已从放射的影响中恢复过来。 (b) 仅在第一剂研究治疗（第1 周期，第1 天）之前观察到以下无治疗间隔（TFI），方可接受在新辅助或辅助环境中接受过既往药物治疗： i. 既往基于紫杉烷的化疗：≥ 12 个月 ii. 既往基于PD1/PD-L1 的方案：≥ 12 个月。 iii. 任何其他方案（包括卡培他滨或非紫杉烷化疗）：≥ 6 个月。 iv. 辅助激素治疗：2 周。 (c) 只要末次给药发生在入组前至少2 周，则允许接受具有已批准适应症的中药进行癌症治疗。 (d) 新发mTNBC 的患者也可以入组。 7 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分0、1 或者2。 8 预期生存时间≥12 周。 9 根据RECIST v1.1 定义可测量病灶。 (a) 只有当放射治疗后在该部位明确记录有疾病进展时，既往照射的病变才可被视为可测量的疾病。 10 具备充足的血液和末梢器官功能，由开始研究治疗（疗程1，第1 天）前14 天内获得的下列实验室结果确定： (a) 绝对中性粒细胞计数（ANC≥1.5×109/L（1500 个细胞/μL）（在第1 周期第1 天之前2周内，无粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持治疗；在距离第1 周期第1 天前2 周以上时间可进行G-CSF 治疗）。 (b) 淋巴细胞计数≥ 0.5 x 109/L（500 个细胞/μL），但携带人免疫缺陷病毒（HIV）的患者除外，这类患者的淋巴细胞计数必须≥ 1.2 x 109/L （1200 个细胞/μL）。 (c) 血小板计数 ≥ 100 x 109/L（100,000 个细胞/μL）（周期1 第1 天前2 周内未接受过输血）。 (d) 血红蛋白≥90 g/L（9.0 g/dL）。 i. 为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗。输血后，在第1 周期第1 天之前需要2 周的清洗期。 (e) 天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5 倍正常值上限（ULN），下列情况除外： i. 确诊肝转移的患者：AST 和ALT≤5×ULN ii. 有肝或骨转移的患者：碱性磷酸酶≤ 5 ×ULN (f) 血清胆红素 ≤ 1.5 ｘ ULN i. 已知患Gilbert 病的患者，如果血清胆红素水平 ≤ 3 ｘ ULN 可入组。 (g) 国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN i. 该标准仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者；对于目前正在接受抗凝治疗的患者，应接受稳定剂量的抗凝剂治疗。 (h) 计算肌酐清除率≥30mL/min。 11 筛选期乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测为阴性 12 筛选期总乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测为阴性，或在筛选期HBcAb 检测为阳性随后的乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）检测为阴性。 仅对HBcAb 检测结果阳性的患者进行HBV DNA 检测。 13 筛选期丙肝病毒（HCV）抗体检测为阴性，或在筛选期HCV 抗体检测为阳性随后HCV 核糖核酸（RNA）检测为阴性。 仅对HCV 抗体检测结果阳性的患者进行HCV RNA 检测。 14 只要满足以下所有标准，有中枢神经系统（CNS）转移的无症状患者才符合资格： (a) 转移限于幕上区或小脑（即，没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓） (b) 在CNS 疾病治疗时未持续使用皮质类固醇 (c) 在开始研究治疗之前的7 天内未接受立体定向放射治疗，或治疗之前的在2 周内未接受全脑放疗或神经外科切除术 (d) 在CNS 指导治疗完成和筛选性影像学检查之间，影像学证明中期稳定（即无进展） 注意： 如果在筛选期扫描时检测到患者出现新的无症状CNS 转移，则必须接受放射治疗和/或CNS 转移灶的手术。上述患者治疗结束后，如果满足全部其他标准，无需接受入组前额外的脑部扫描。 允许接受稳定剂量的抗惊厥药物或泼尼松剂量≤ 20 mg/d（或等效剂量）的患者。 15 允许具有自身免疫性疾病的病史（附录3）（如果可控）以及接受稳定治疗（即，同一种疗法和同一种剂量）并持续12 周的患者，但以下情况除外： (a) 同前接受阿巴西普或贝拉西普治疗的患者，除非治疗已停止>8 周； (b) 患者具有严重或威胁生命的免疫介导事件史； (c) 患者在研究入组时同时存在多种自身免疫性疾病，除非存在以下任何一种情况： i. 采用稳定剂量甲状腺替代激素治疗的自身免疫介导的甲状腺功能减退症； ii. 正在接受稳定剂量的胰岛素方案且血糖得以控制的1 型糖尿病； iii. 具有诸如异位性疾病或者儿童期关节痛等病史者，在这种情况下临床疑似自身免疫性疾病的可能性较小。另外，排除急性感染性疾病经感染药物治疗后缓解的一过性自身免疫性表现（例如，急性莱姆关节炎）。 有关自身免疫性疾病排除标准的任何不确定之处请联系医学监查员。 16 对于有生育能力妇女：治疗期间同意禁欲（拒绝异性间性交）或采用失败率<1%/年的避孕法，并持续至阿替利珠单抗（Atezolizumab）末次给药后至少5 个月，或白蛋白结合型紫杉醇/紫杉醇末次给药后6 个月，以较晚者为准。此外，女性在同一时期内必须避免捐卵。 (a) 如果女性月经初潮后但尚未达到绝经后状态（停经时间连续≥12 个月，除绝经外无其他原因）、并且未因手术（去除卵巢、输卵管和/或子宫）或由研究者确定的其他原因（如缪勒管发育不全）而永久不能生育，则定义为具备生育能力的女性。可调整生育能力的定义，以便与当地指南或法规一致。 (b) 每年失败率＜1％的避孕方法实例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、含铜宫内节育器以及联合使用避孕套和杀精剂。仅患有HR 阴性肿瘤的女性或可使用抑制排卵的激素类避孕药和激素释放IUD。 (c) 周期性禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法。 17 对于男性患者：同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕措施，同意不捐精子，定义如下： (a) 对于女性伴侣有生育能力或女性伴侣已怀孕的男性患者，必须在治疗期间和任何研究治疗药物末次给药后至少6 个月内保持禁欲或使用避孕套。男性患者在此期间禁止捐精。 (b) 周期性禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法。 18 未绝经（非-治疗诱导性闭经≥ 12 个月）或未进行绝育手术的妇女，在开始接受研究药物治疗 前14 天内，血清妊娠试验结果必须呈阴性。
排除标准	1 未接受手术和/或放疗的脊髓压迫，或既往诊断和治疗的脊髓压迫，无证据显示在首次给予研究治疗之前（第1 周期，第1 天）该疾病在临床上已稳定达 > 2 周。 2 软脑膜癌或任何有症状的CNS 转移 3 无法控制的有症状的胸腔积液、心包积液或腹水 a) 允许患者留置导管（例如PleurX &reg;） 4 无法控制的肿瘤相关疼痛 (a) 需要麻醉止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案。 (b) 若有适合姑息放疗的症状性病灶（如骨转移瘤或导致神经压迫的转移瘤），应在第一剂研究治疗之前进行治疗（第1 周期，第1 天）。患者应从放射的影响中恢复过来。没有最短恢复期。 (c) 进一步生长可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛的无症状性转移性病灶（例如，当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移瘤），应考虑在首次给予研究治疗之前（第1 周期，第1 天）采取局部治疗，如适用。 5 无法控制的高钙血症（>1.5 mmol/L 离子钙或Ca>12 mg/dL 或校正后血清钙 > ULN）、或需要继续双膦酸盐治疗的症状性高钙血症。 (a) 双膦酸盐类药物治疗仅为防止骨骼事件并且无有临床意义的高钙血症病史的患者可入组本研究。 6 在第一剂研究治疗（第1 周期，第1 天）之前5 年内出现TNBC 以外的恶性肿瘤，那些转移或死亡风险可以忽略不计并且预期疗效良好的癌症（例如充分治疗的宫颈原位癌、或基底、鳞状细胞皮肤癌）除外。 7 妊娠或哺乳 8 有证据表明伴有明显不受控制的伴发病，可能影响研究方案依从性或结果解读，包括严重的肝病（如肝硬化、无法控制的重大癫痫发作或上腔静脉综合征）。 9 患有严重的心血管疾病，如纽约心脏病学会（NYHA）心脏疾病（II 级或更高）、首次给予研究治疗（第1 周期，第1 天）之前3 个月内发生的心肌梗死、不稳定性心律失常或不稳定型心绞痛 (a) 已知左心室射血分数（LVEF）低于40%的患者将被排除。 (b) 已知有冠心病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或LVEF 在40%和50%之间的患者，必须接受稳定的治疗方案，并按主治医生的意见进行最优化，必要时可咨询心脏病专家。 10 在首次给予研究治疗（第1 周期，第1 天）之前4 周内发生严重感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎。 11 研究治疗（第1 周期，第1 天）开始前2 周内进行口服或IV 抗生素给药 (a) 正接受常规预防性抗生素治疗患者（如预防慢性阻塞性肺病恶化、尿路感染或拔牙的患者可入组研究）。 12 在第一剂研究治疗（第1 周期，第1 天）之前28 天内接受大型外科手术，或预计在研究过程中需要接受大型手术（诊断性手术除外）。 (a) 放置中心静脉通路导管（例如，输液港或类似物）不被认为是大型外科手术，因此是允许的。 13 第1 周期第1 天前4 周内使用试验性治疗。 14 已知对白蛋白结合型紫杉醇或其任何辅料的超敏反应（白蛋白结合型紫杉醇用作主紫杉烷时） 15 已知对紫杉醇或其任何辅料的超敏反应（紫杉醇用作主紫杉烷时）。 16 筛选时人类免疫缺陷病毒（HIV）测试阳性，除非患者符合以下所有条件： (a) 抗逆转录病毒治疗状态下稳定 (b) CD4 计数≥200/mL (c) 病毒载量低于检测水平。 17 导致禁止使用试验药物、影响结果解读、使患者处于治疗并发症高风险中的任何其他疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或临床实验室结果。 18 具有对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏、速发过敏或其它超敏反应的病史。 19 已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品或阿替利珠单抗（Atezolizumab）制剂任何成分具有超敏反应或过敏反应。 20 既往接受过同种异体干细胞或者实体器官移植。 21 患有特发性肺纤维化病史（包括非感染性肺炎）、药物性肺炎病史、机化性肺炎病史（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）或筛选期胸部CT 扫描发现活动性肺炎证据。 (a) 照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究。 22 目前接受HBV 抗病毒治疗。 23 活动性肺结核 24 在首次给予研究治疗（第1 周期，第1 天）之前4 周内接种过减毒活疫苗的患者，或预计将在研究期间需要接种减毒活疫苗的患者。 (a) 患者必须同意在首次给予研究治疗（第1 周期，第1 天）之前28 天内或者治疗期间或阿替利珠单抗（Atezolizumab）末次给药后5 个月内，不接种流感减毒活疫苗（例如FluMist？）。 25 既往使用CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法（包括抗CTLA-4 抗体），抗PD-1 或抗PD-L1抗体除外。 26 在开始首剂研究治疗（第1 周期，第1 天）前4 周内接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或IL-2）或仍处于治疗药物的5 个半衰期内（以时间较长者为准） 27 仅适用于无自身免疫性疾病的患者：在首次给予研究治疗（第1 周期，第1 天）之前2 周内，接受过全身性皮质类固醇或其他全身免疫抑制治疗（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、抗肿瘤坏死因子[TNF]制剂），或预计研究期间需要全身免疫抑制药物。 (a) 对于接受过短期、低剂量、全身性免疫抑制剂治疗的患者（例如因恶心给予一次性剂量的地塞米松），可入组本研究。 (b) 具有静脉造影剂变态反应史，并需要使用类固醇药物进行预处理的患者必须采用MRI实施基线和后期肿瘤评估。 (c) 允许使用吸入皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病，使用盐皮质激素（如氟氢可的松）治疗直立性低血压患者，以及使用低剂量糖皮质激素补充剂治疗肾上腺皮质功能减退。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:阿替利珠单抗 英文通用名:Atezolizumab 商品名称:泰圣奇(Tecentriq) 剂型:注射液 规格:840mg/14ml 用法用量:从药瓶中抽出14 ml的阿替利珠单抗浓缩液，并使用250 ml 0.9%氯化钠溶液稀释。只能使用0.9%氯化钠注射液进行稀释 用药时程:在每28天周期的第1天和第15天进行静脉输注, 首次给药持续60分钟后续输注时间为30分钟。治疗直至疾病进展或不能耐受或研究结束，以先发生者为准。
对照药	序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇/紫杉醇治疗患有不可切除的局部晚期或转移性PD-L1 阳性TNBC 且先前未接受过全身细胞毒性治疗的局部晚期或转移性TNBC 患者的安全性 随机化分配开始 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 进一步评估治疗患有不可切除的局部晚期或转移性PD-L1 阳性TNBC且先前未接受过全身细胞毒性治疗的局部晚期或转移性TNBC 患者的安全性所有治疗中出现AE SAE 的发生率 随机化分配开始 安全性指标 2 评估对患有不可切除的局部晚期或转移性PDL1阳性TNBC 且先前未接受过全身细胞毒性治疗的局部晚期或转移性TNBC 患者关键生存结局的影响OS 随机化分配开始 有效性指标

无 有

1	姓名	江泽飞	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13901372170	Email	jiangzefei@csco.org.cn	邮政地址	北京市-北京市-丰台区东大街8号
	邮编	100071	单位名称	中国人民解放军总医院第五医学中心

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国人民解放军总医院第五医学中心	江泽飞	中国	北京市	北京市
2	中国医学科学院肿瘤医院	马飞	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军总医院第五医学中心	修改后同意	2020-06-11

主动终止 （IMpassion 131中期分析未获得阳性结果，因此罗氏公司阿替利珠单抗在三阴乳腺癌领域的整体开发策略做出调整）

目标入组人数	国内: 50 ； 国际: 50 ；
已入组人数	国内: 0 ； 国际: 0 ；
实际入组总人数	国内: 0  ； 国际: 0 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验终止日期	国内：2021-01-15；     国际：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息