一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20200327 |
| 相关登记号 |
CTR20191258,,CTR20181135,,CTR20170838,,CTR20170837,,CTR20160797 |
| 药物名称 |
TNO155
|
| 药物类型 |
化学药物
|
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临床申请受理号
|
企业选择不公示
|
| 适应症 |
非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃肠道间质瘤、结直肠癌 |
| 试验专业题目 |
一项探索TNO155与LEE011或TNO155与PDR001在特定实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步有效性的Ib期、开放性、多中心研究 |
| 试验通俗题目 |
TNO155与LEE011或PDR001在实体肿瘤患者中安全性和有效性的1期研究 |
| 试验方案编号 |
CTNO155B12101; v02 |
方案最新版本号
|
v04
|
| 版本日期: |
2022-02-18 |
方案是否为联合用药 |
企业选择不公示 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
本研究的目的是评估TNO155与LEE011联合治疗以及TNO155与PDR001联合治疗的安全性、耐受性和初步有效性，并确定每种联合用药方案的最大耐受剂量和/或推荐剂量以及给药方案。
2、试验设计
| 试验分类 |
安全性和有效性
|
试验分期 |
I期
|
设计类型 |
平行分组
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| 随机化 |
非随机化
|
盲法 |
开放
|
试验范围 |
国际多中心试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
18岁(最小年龄)至
无岁(最大年龄)
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| 性别 |
男+女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
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患者在参与研究前必须签署书面知情同意书
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2
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签署ICF时年龄≥18岁。 仅限日本：必须获得患者本人及其法定代表人（如果患者未满20岁）的书面同意。
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3
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剂量递增部分：患有晚期实体瘤并存在可评估的疾病（根据1.1版RECIST），同时符合如下其中一组的患者： a. 对于TNO155与PDR001联合治疗： i 患有晚期EGFR WT、ALK WT NSCLC，接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况后以及抗PD-1或抗PD-L1治疗出现进展后的患者。 ii 患有晚期HNSCC或食管SCC，接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况的患者。 iii 患有晚期CRC，接受标准疗法（SOC）治疗出现进展或出现不耐受的情况的患者。
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4
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剂量递增部分：患有晚期实体瘤并存在可评估的疾病（根据1.1版RECIST），同时符合如下其中一组的患者对于TNO155与LEE011联合治疗：患有晚期恶性实体瘤（CRC除外），接受所有SOC治疗后出现进展或不耐受情况的患者（根据当地指导原则）。CRC的排除标准仅适用于方案修订4。
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5
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剂量扩展部分：患有晚期实体瘤并至少存在一处可测量病变（根据1.1版RECIST），同时符合如下其中一组的患者： a. 对于TNO155与PDR001联合治疗： i 患有晚期EGFR WT、ALK WT、KRAS G12C NSCLC且肿瘤PD-L1≥1%,接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况后以及抗PD-1或抗PD-L1治疗出现进展的患者。 ii 患有晚期EGFR WT、ALK WT、KRAS WT NSCLC且肿瘤PD-L1≥1%，接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况后以及抗PD-1或抗PD-L1治疗出现进展的患者。 iii 患有晚期HNSCC，接受含铂联合化疗出现进展或不耐受的情况的患者。该组必须有大约10名患者未接受过肿瘤免疫治疗。
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6
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剂量扩展部分：患有晚期实体瘤并至少存在一处可测量病变（根据1.1版RECIST），同时符合如下其中一组的患者： b. 对于TNO155与LEE011联合治疗： i 患有晚期EGFR WT、ALK WT、KRAS WT NSCLC,接受含铂化疗以及抗PD-1或抗PD-L1治疗（此类疗法可供使用并视为SOC）出现进展或不耐受的情况的患者。 ii 接受SOC出现进展或出现不耐受的情况的晚期HNSCC患者（根据当地指导原则）。
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7
|
患者必须存在适于进行活检的疾病部位，并必须为可以接受肿瘤活检的候选者（根据治疗机构的指导原则）。
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8
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对于患有NSCLC且可获得当地批准的基因组异常相应SOC靶向疗法的患者（例如，ROS重排、BRAF V600突变、EGFR突变、ALK重排）必须在SOC靶向治疗（一种或多种）时或治疗后出现进展或对治疗不耐受。
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| 排除标准 |
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1
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在任何时间接受过SHP2抑制剂治疗。
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2
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筛选期存在具有临床意义的心脏疾病或风险因素
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3
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使用任何已知可延长QT间期的药物，除非在研究期间可永久停药。
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4
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既往或目前存在视网膜静脉阻塞（RVO）或目前存在RVO风险因素证据。
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5
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炎症性肠病（例如：溃疡性结肠炎、克罗恩病）或胃肠道（GI）功能损伤或可显著改变研究药物吸收作用的GI疾病（例如：溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术）
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|
6
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筛选时骨髓功能不足：a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.5×109/L。b. 血红蛋白<9.0 g/dL。c.血小板<75×109/L（对于TNO155与PDR001联合治疗）；血小板<100×l09/L（对于TNO155与LEE011联合治疗）。
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7
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筛选时肝功能或肾功能不足：a.血清总胆红素>正常值上限（ULN），或者当基线时存在肝转移，则血清总胆红素>1.5×ULN（仅对于TNO155与PDR001联合治疗）。两种联合治疗的例外情况为：对于吉尔伯特综合征患者，如果总胆红素>3.0×ULN或直接胆红素>1.5×ULN，则排除受试者b.天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）>3×ULN（对于TNO155与PDR001联合治疗），或者AST或ALT>2.5×ULN（对于TNO155与LEE011联合治疗），或者AST或ALT>5×ULN（对于两种联合治疗存在肝转移的情况）。c. 肌酐清除率<60 mL/min（使用Cockcroft-Gault方程计算）。
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8
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原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤或不受控制的CNS转移。
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9
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妊娠期或哺乳（授乳）期女性受试者
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10
|
对于TNO155与PDR001联合治疗的其他排除标准
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11
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对其他mAbs存在重度超敏反应病史
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12
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目前存在已知或疑似自身免疫性疾病
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13
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既往存在或目前存在间质性肺病或≥2级肺炎
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14
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人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，除非患者接受了抗病毒治疗且无法检测病毒载量
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15
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活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。
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16
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接受全身慢性类固醇治疗。
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17
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由于抗PD-1相关毒性而停止既往抗PD-1治疗的患者
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18
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对于TNO155与PDR001联合治疗的其他排除标准
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19
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收缩压（SBP）<90mmHg
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20
|
国际标准化比值（INR）>1.5（除非患者正在接受抗凝血剂且研究药物首次给药前7天内INR介于该抗凝血剂预期用途的治疗范围内).
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21
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存在HIV感染史（该检测并非强制性).
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22
|
目前正在接受以下任何物质且在第1周期第1天前7天内无法停药： 伴随使用为CYP3A4/5强效诱导剂或抑制剂的药物或草药补充剂; 治疗时间窗较窄且主要通过CYP3A4/5代谢的药物。
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23
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既往接受过CDK4/6抑制剂治疗.
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24
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患者目前正在接受或在研究药物治疗开始前≤2周内已接受全身用皮质类固醇，或尚未完全从这一治疗副作用中恢复的患者.注：一种例外是使用短期（<5天）的全身用皮质类固醇。也允许皮质类固醇的如下使用：任何时长的外用（例如：用于皮疹）、吸入喷雾剂（例如：用于阻塞性气道疾病）、滴眼剂或局部注射剂（例如：关节内）。
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
|
1
|
中文通用名:TNO155
|
用法用量:胶囊剂；规格：5mg；口服；一天一次；起始剂量为每次20 毫克， 给药2周/停药1周;
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|
2
|
中文通用名:TNO155
|
用法用量:胶囊剂；规格：10mg；口服；一天一次；起始剂量为每次20 毫克， 给药2周/停药1周;
|
|
3
|
中文通用名:TNO155
|
用法用量:胶囊剂；规格：50mg；口服；一天一次；起始剂量为每次20 毫克， 给药2周/停药1周;
|
|
4
|
中文通用名:LEE011
|
用法用量:胶囊剂；规格：50mg; 口服；一天一次；起始剂量为200 毫克， 每天一次， 连续用药；
|
|
5
|
中文通用名:LEE011
|
用法用量:胶囊剂；规格：50mg; 口服；一天一次；起始剂量为200 毫克， 每天一次， 连续用药；
|
|
6
|
中文通用名:LEE011
|
用法用量:胶囊剂；规格：200mg; 口服；一天一次；起始剂量为200 毫克， 每天一次， 连续用药
|
|
7
|
中文通用名:LEE011
|
用法用量:胶囊剂；规格：200mg; 口服；一天一次；起始剂量为200 毫克， 每天一次， 连续用药；
|
|
8
|
中文通用名:LEE011
|
用法用量:胶囊剂；规格：200mg; 口服；一天一次；起始剂量为200 毫克， 每天一次， 连续用药；
|
|
9
|
中文通用名:LEE011
|
用法用量:胶囊剂；规格：200mg; 口服；一天一次；起始剂量为200 毫克， 每天一次， 连续用药；
|
|
10
|
中文通用名:LEE011
|
用法用量:胶囊剂；规格：200mg; 口服；一天一次；起始剂量为200 毫克， 每天一次， 连续用药；
|
|
11
|
中文通用名:PDR001
|
用法用量:注射液；规格：100mg/4ml; 静脉注射；以21天的治疗周期每3周给予一次（Q3W）300mg剂量；或以28天的治疗周期每4周给予一次（Q4W）400 mg剂量
|
|
12
|
中文通用名:PDR001
|
用法用量:注射液；规格：100mg/4ml; 静脉注射；以21天的治疗周期每3周给予一次（Q3W）300mg剂量；或以28天的治疗周期每4周给予一次（Q4W）400 mg剂量
|
|
13
|
中文通用名:PDR001
|
用法用量:注射液；规格：100mg/4ml; 静脉注射；以21天的治疗周期每3周给予一次（Q3W）300mg剂量；或以28天的治疗周期每4周给予一次（Q4W）400 mg剂量
|
|
14
|
中文通用名:TNO155
英文通用名:TNO155
商品名称:NA
|
剂型:胶囊
规格:50mg
用法用量:口服，一天一次，起始剂量为每次20毫克，给药2周/停药1周
用药时程:受试者可能会持续接受研究药物治疗，直至受试者出现研究治疗导致的不可接受的毒性
|
|
15
|
中文通用名:PDR001
英文通用名:PDR001
商品名称:NA
|
剂型:注射液
规格:100mg/4ml
用法用量:静脉注射；以21天的治疗周期每3周给予一次（Q3W）300mg剂量；或以28天的治疗周期每4周给予一次（Q4W）400 mg剂量
用药时程:受试者可能会持续接受研究药物治疗，直至受试者出现研究治疗导致的不可接受的毒性
|
|
| 对照药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
| 1 |
中文通用名:无
|
用法用量:无
|
|
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
剂量递增部分期间联合治疗第一周期内剂量限制性毒性（DLT）的发生率 |
1年 |
安全性指标
|
| 2 |
按照治疗组显示的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率和根据CTCAE 5.0的严重程度 |
3年 |
安全性指标
|
| 3 |
按照治疗组显示的给药中断、剂量降低和剂量强度 |
3年 |
安全性指标
|
|
| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
TNO155, PDR001, LEE011的峰浓度 |
3年 |
安全性指标
|
| 2 |
TNO155, PDR001, LEE011的达峰时间 |
3年 |
安全性指标
|
| 3 |
TNO155, PDR001, LEE011的 从0时到最后一个可测量血药浓度的曲线下面积 |
3年 |
安全性指标
|
| 4 |
TNO155, PDR001, LEE011的从0时到给药间隔的曲线下面积 |
3年 |
安全性指标
|
| 5 |
按照治疗组和RECIST 1.1显示的总缓解率 |
3年 |
有效性指标
|
| 6 |
按照治疗组和RECIST 1.1显示的疾病控制率 |
3年 |
有效性指标
|
| 7 |
按照治疗组和RECIST 1.1显示的无进展生存期 |
3年 |
有效性指标
|
| 8 |
按照治疗组和RECIST 1.1显示的缓解持续时间 |
3年 |
有效性指标
|
| 9 |
TNO155合并PDR001治疗组按照iRECIST显示的总缓解率 |
3年 |
有效性指标
|
| 10 |
TNO155合并PDR001治疗组按照iRECIST显示的疾病控制率 |
3年 |
有效性指标
|
| 11 |
TNO155合并PDR001治疗组按照iRECIST显示的无进展生存期 |
3年 |
有效性指标
|
| 12 |
TNO155合并PDR001治疗组按照iRECIST显示的缓解持续时间 |
3年 |
有效性指标
|
| 13 |
按照治疗组的总生存期 |
3年 |
有效性指标
|
|
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
王永生 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
028-85423655 |
Email |
wysdoc756@163.com |
邮政地址 |
四川省-成都市-四川省成都市武侯区公行道5号华西医院第五住院大楼1楼GCP机构主任办公室 |
| 邮编 |
610041 |
单位名称 |
四川大学华西医院 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家或地区 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
四川大学华西医院 |
王永生 |
中国 |
四川省 |
成都市 |
| 2 |
复旦大学附属肿瘤医院 |
胡夕春/张剑 |
中国 |
上海市 |
上海市 |
| 3 |
Westmead Hospital |
Mark Ka Wong |
澳大利亚 |
NSW |
Westmead |
| 4 |
Cliniques Univ St Luc |
Jean-Pascal Machiels |
比利时 |
Bruxelles |
Bruxelles |
| 5 |
Universitaetsklinikum Koeln |
Thomas Zander |
德国 |
Koeln |
Koeln |
| 6 |
Prince of Wales Hospital, Clinical Oncology |
Brigette Ma |
中国香港 |
Hong Kong |
Hong Kong |
| 7 |
National Cancer Center Hospital |
Noboru Yamamoto |
日本 |
Tokyo |
Chuo-ku |
| 8 |
National University Cancer Institute |
Ross Soo |
新加坡 |
Singapore |
Singapore |
| 9 |
Hospital Vall D Hebron |
Irene Brana Garcia |
西班牙 |
Catalunya |
Barcelona |
| 10 |
National Taiwan University Hospital (NTUH) |
Chia-Chi Lin |
中国台湾 |
Taiwan |
Taipei |
| 11 |
Massachusetts General Hospital |
Jessica Lin |
美国 |
MA |
Boston |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
四川大学华西医院临床试验伦理委员会 |
同意
|
2019-12-05 |
| 2 |
四川大学华西医院临床试验伦理委员会 |
同意
|
2020-01-17 |
| 3 |
四川大学华西医院临床试验伦理委员会 |
修改后同意
|
2020-06-19 |
| 4 |
四川大学华西医院临床试验伦理委员会 |
同意
|
2020-07-24 |
| 5 |
四川大学华西医院临床试验伦理审查委员会 |
同意
|
2022-09-28 |
六、试验状态信息
1、试验状态
主动终止
（全球末例患者末次访视（LPLV）已完成，研究提前终止。）
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 20 ；
国际: 126 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 5 ；
国际: 122 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 5 ；
国际: 122 ；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2020-05-09；
国际：2019-07-30；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2020-05-27；
国际：2019-08-05；
|
|
试验终止日期
|
国内：2024-01-15；
国际：2024-01-15；
|
七、临床试验结果摘要
| 序号 |
版本号 |
版本日期 |
| 1 |
1.0 |
2024-09-30 |
