登记号	CTR20200050
相关登记号	CTR20160605
药物名称	Nivolumab 注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期肝细胞癌
试验专业题目	一项评价nivolumab 对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌患者的疗效与安全性的随机、多中心、3期临床试验
试验通俗题目	Nivolumab对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌患者3期临床试验
试验方案编号	CA209459 （版本号02f）	方案最新版本号	版本号02f
版本日期:	2019-01-15	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	颜艳	联系人座机	021-23218421	联系人手机号
联系人Email	Sarah.yan@bms.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市南京西路1717号会德丰国际广场15楼	联系人邮编	200040

在先前未接受系统治疗晚期肝细胞癌患者体内比较nivolumab和索拉非尼的总生存期（OS）

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 1. 签署书面知情同意 2. 患有晚期肝细胞癌的受试者，即疾病不适合根治性手术和/或局部区域治疗，或手术和/或局部区域治疗后进展性疾病 3. 既往没有进行肝细胞癌的系统治疗 4. 组织学证实肝细胞癌：仅具有HCC影像学诊断的受试者可以入选本项研究的筛查，但是在开始研究治疗前必须通过组织学证实。 2 5. 至少有一个RECIST 1.1可测量的未治疗病灶。受试者必须具有至少一处先前未治疗的一维可测量病灶，CT增强扫描病灶≥10 mm或MRI扫描病灶≥10 mm（恶性淋巴结短径必须≥15 mm），按照RECIST 1.1标准病灶能够获得一维的精确测量；病灶先前没有接受过手术、放疗和/或局部区域治疗。 3 6. 对于在局部区域治疗后进展的受试者，基线筛查前，HCC局部区域治疗必须至少完成4周。此外，任何先前局部治疗的所有急性毒性作用必须缓解，根据NCI CTCAE 4.0版评价级别≤1。 7. Child-Pugh A级肝硬化状态 8. ECOG体力状态0或1。 4 9. 非病毒性HCC受试者；或者如果是HBV-HCC或HCV-HCC受试者，则适合入选，具体规定如下：HBV-HCC：治愈的HBV感染（规定为能检测到HBV表面抗体、能检测到HBV核心抗体、检测不到HBV DNA和检测不到HBV表面抗原）或慢性HBV感染（规定为能检测到HBV表面抗原或HBV DNA）。患有慢性HBV感染的受试者HBV DNA必须<500 IU/mL，必须进行抗病毒治疗。HCV-HCC：活动性或治愈的HCV感染，规定为可检测到HCV RNA或抗体。 5 10. 血常规WBC≥2000/μL，中性粒细胞≥1500/μL，血小板≥60 x 103/μL血红蛋白≥8.5 g/dL 11. 凝血酶原时间（PT）- 国际标准化比率（INR）≤2.3或凝血酶原时间（PT）超过正常对照的范围≤6秒；血清白蛋白≥2.8 g/dL，总胆红素 ≤3 mg/dl, 且AST ≤机构正常上限的5倍；ALT ≤机构正常上限的5倍，充分的肾功能，血清肌酐< 1.5x ULN或肌酐清除率> 50 mL/min（Cockcroft-Gault公式）充分的心功能，2维心脏超声检测的左室射血分数（LVEF） > 50%
排除标准	1 1. 已知纤维板层HCC、肉瘤样HCC或混合胆管癌的HCC； 2.先前肝移植； 3.肝性脑病病史； 4.有临床意义的腹水，即通过筛查期体检发现任何腹水或任何先前或目前需要治疗的腹水； 5.在过去6个月内出现门静脉高压伴随食道出血或胃底静脉曲张； 6.活动性脑转移或软脑膜转移。 7. 活动性共感染：（1）乙型肝炎和丙型肝炎，通过可检测的HBV表面抗原或HBV DNA和HCV RNA证实或（2）乙型肝炎患者伴随丁型肝炎感染 2 8. 受试者具有乙型肝炎和丙型肝炎共同感染病史，包括(1) HBV DNA阳性或HBV表面抗原阳性受试者具有可检测的HCV抗体，或(2)HCV RNA阳性受试者具有治愈的HBV感染，通过可检测到的HBV表面抗体、可检测到的HBV核心抗体、检测不到HBV DNA和检测不到HBV表面抗原证实 3 9. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性检测病史或已知获得性免疫缺陷综合症（AIDS）病史 10. 筛查前7天内患有需要系统治疗的活动性细菌或真菌感染 11. 有症状的间质性肺疾病、或可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者 12. 活动性心脏病病史 13. 在过去6个月内出现血栓形成或栓塞事件（HCC肿瘤血栓除外），例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、肺栓塞 14. 8周内出现任何其他≥CTCAE 3级的出血事件，除食道或胃底静脉曲张外 15. 研究入选前3个月内出现未治愈伤口或溃疡、或骨折病史 4 16. 在给予研究药物前4周内，做过外科大手术、开放性活检或显著创伤，或在给予研究药物前1周内，做过小手术（例如，空芯针活检或细针抽吸）。 17. 先前异体器官移植或异体骨髓移植 18. 受试者不能吞咽药片、要求静脉营养、吸收不良综合征、或任何影响胃肠吸收的状况或活动性消化性溃疡病。 19. 先前存在甲状腺功能异常，并且使用药物不能把甲状腺功能维持在正常范围。 20.受试者具有任何活动性、已知或可疑自身免疫性疾病。 5 21. 先前3年内患有恶性活动性肿瘤，已治愈的局部可治性癌症除外，例如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌或原位前列腺、宫颈或乳腺癌。 22. 给予研究药物前14天之内，要求使用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松等效剂量）或其它免疫抑制药物进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺激素替代剂量> 10 mg/天泼尼松等效剂量。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Nivolumab 注射液 用法用量:注射液；规格100 mg/10mL (10 mg/mL); 每次240mg，每个治疗周期的第1天（每2周1个周期）静脉输注，每次输注30分钟。用药时程：连续给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性。 2 中文通用名:Nivolumab 注射液 用法用量:注射液；规格100 mg/10mL (10 mg/mL); 每次240mg，每个治疗周期的第1天（每2周1个周期）静脉输注，每次输注30分钟。用药时程：连续给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:甲苯磺酸索拉非尼片 英文名：Sorafenib tosylate Tablets 商品名：多吉美（Nexavar) 用法用量:片剂；规格 200mg；口服；一天两次，每次400mg，每4周为一个用药治疗周期；用药时程：连续用药，直至疾病进展或不能耐受 2 中文通用名:甲苯磺酸索拉非尼片 英文名：Sorafenib tosylate Tablets 商品名：多吉美（Nexavar) 用法用量:片剂；规格 200mg；口服；一天两次，每次400mg，每4周为一个用药治疗周期；用药时程：连续用药，直至疾病进展或不能耐受 3 中文通用名:甲苯磺酸索拉非尼片 英文名：Sorafenib tosylate Tablets 商品名：多吉美（Nexavar) 用法用量:片剂；规格 200mg；口服；一天两次，每次400mg，每4周为一个用药治疗周期；用药时程：连续用药，直至疾病进展或不能耐受 4 中文通用名:甲苯磺酸索拉非尼片 英文名：Sorafenib tosylate Tablets 商品名：多吉美（Nexavar) 用法用量:片剂；规格 200mg；口服；一天两次，每次400mg，每4周为一个用药治疗周期；用药时程：连续用药，直至疾病进展或不能耐受 5 中文通用名:甲苯磺酸索拉非尼片 英文名：Sorafenib tosylate Tablets 商品名：多吉美（Nexavar) 用法用量:片剂；规格 200mg；口服；一天两次，每次400mg，每4周为一个用药治疗周期；用药时程：连续用药，直至疾病进展或不能耐受

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期（OS） 从第一例受试者随机日期开始至获得所需数量的事件做最终OS分析，需耗时约33个月。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 比较nivolumab和索拉非尼的总缓解率（ORR） 生存期完成时进行分析 有效性指标 2 评价nivolumab和索拉非尼的无进展生存期（PFS）率 生存期完成时进行分析 有效性指标 3 评价肿瘤组织PD-L1表达与疗效之间关系 生存期完成时进行分析 有效性指标 4 评价nivolumab和索拉非尼的安全性 生存期完成时进行分析 安全性指标

有 有

1	姓名	秦叔逵	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	025-80864543	Email	qinsk@csco.org.cn	邮政地址	江苏省-南京市-江苏省南京市杨公井34标34号
	邮编	210002	单位名称	中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区	秦叔逵	中国	江苏	南京
2	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
3	中国人民解放军三〇七医院	徐建明	中国	北京	北京
4	第四军医大学附属唐都医院	张贺龙	中国	陕西	西安
5	首都医科大学附属北京友谊医院	曹邦伟	中国	北京	北京
6	北京肿瘤医院肝胆外一科	邢宝才	中国	北京	北京
7	北京肿瘤医院肝胆外二科	郝纯毅	中国	北京	北京
8	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨
9	南方医科大学南方医院	郭亚兵	中国	广东	广州
10	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海	上海
11	浙江省肿瘤医院	邵国良	中国	浙江	杭州
12	中南大学湘雅三医院	曹培国	中国	湖南	长沙
13	复旦大学附属肿瘤医院	孟志强	中国	上海	上海
14	中国人民解放军南京军区福州总医院	陈曦	中国	福建	福州
15	广东省人民医院	陈晓明	中国	广东	广州
16	广西医科大学附属肿瘤医院	李永强	中国	广西	南宁
17	天津医科大学附属肿瘤医院	宋天强	中国	天津	天津
18	中山大学肿瘤防治中心	陈敏山	中国	广东	广州
19	湖南省肿瘤医院介入科	古善智	中国	湖南	长沙
20	吉林大学第一附属医院	李薇	中国	吉林	长春
21	安徽医科大学第二附属医院	张明军	中国	安徽	合肥
22	大连医科大学第一附属医院	刘基巍	中国	辽宁	大连
23	常州市第一人民医院	张红宇	中国	江苏	常州
24	浙江大学医学院附属第一医院	方维佳	中国	浙江	杭州

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2016-08-29
2	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2019-03-25

已完成

目标入组人数	国内: 待定 ； 国际: 1000 ；
已入组人数	国内: 288 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 288  ； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-09-30；     国际：2015-12-07；
第一例受试者入组日期	国内：2016-09-30；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2024-01-31；     国际：2024-02-07；

序号	版本号	版本日期
1	NA	NA