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出境医 / 临床实验 / Nivolumab联合Ipilimumab和索拉非尼或仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌受试者

Nivolumab联合Ipilimumab和索拉非尼或仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌受试者

登记号 CTR20192560 试验状态 进行中
申请人联系人 张康军 首次公示信息日期 2020-04-29
申请人名称 Bristol-Myers Squibb Company/ Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd.Liability Company/ 百时美施贵宝（中国）投资有限公司
一、题目和背景信息
登记号 CTR20192560
相关登记号 CTR20150755,,CTR20150767,,CTR20160578,,CTR20160605,,CTR20170340,,CTR20170371,,CTR20170541,,CTR20170693,,CTR20170694,,CTR20170731,,CTR20170913,,CTR20171020,,CTR20171150,,CTR20171227,,CTR20180072,,CTR20180183,,CTR20180252,,CTR20180914,,CTR20180927,,CTR20180929,,CTR20181557,CTR20181558,CTR20192398,,CTR20200050
药物名称 纳武利尤单抗注射液
药物类型 生物制品
临床申请受理号 企业选择不公示
适应症 既往未经系统抗癌治疗的晚期肝细胞癌
试验专业题目 一项比较Nivolumab联合Ipilimumab和索拉非尼或仑伐替尼作为一线治疗晚期肝细胞癌受试者的随机、多中心、3期研究
试验通俗题目 Nivolumab联合Ipilimumab和索拉非尼或仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌受试者
试验方案编号 CA2099DW；原始研究方案 方案最新版本号 修订案05（中国）
版本日期: 2023-03-29 方案是否为联合用药 企业选择不公示
二、申请人信息
申请人名称
1
2
3
联系人姓名 张康军 联系人座机 029-87204933 联系人手机号
联系人Email kangjun.zhang@bms.com 联系人邮政地址 上海市-上海市-上海市南京西路1717号会德丰国际广场15楼 联系人邮编 200040
三、临床试验信息
1、试验目的
在所有患有晚期HCC，既往未接受过系统治疗的随机分组受试者中比较Nivolumab+Ipilimumab 和SOC（索拉非尼或仑伐替尼）的总生存期、客观缓解率和缓解持续时间等，并整体评估安全性和耐受性。
2、试验设计
试验分类 安全性和有效性 试验分期 III期 设计类型 平行分组
随机化 随机化 盲法 开放 试验范围 国际多中心试验
3、受试者信息
年龄 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别 男+女
健康受试者 无
入选标准
1 男性和女性，年龄≥18岁
2 受试者或其法定授权代表必须签署书面知情同意书
3 受试者必须患有经组织学确诊的HCC
4 受试者必须患有晚期HCC
5 受试者必须至少有一个RECIST 1.1可测量的先前未治疗的病灶
6 受试者先前必须从未接受过针对其无法切除的/晚期HCC的系统性治疗
7 受试者如果患有非病毒相关性HCC，或者患有方案中定义HBV-HCC或HCV-HCC，则有资格入组
8 Child-Pugh评分为5或6分
9 ECOG PS评分为0或1分
10 预期寿命≥3个月
11 筛选实验室值必须符合方案中标准，并必须在随机分组之前14天内获得充足的血液功能
12 充足的心功能，通过二维超声心动图（首选）或多门控采集扫描（MUGA）测量的左心室射血分数（LVEF）>50％
13 育龄期女性（WOCBP）必须在开始研究治疗之前24小时内完成血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度25IU/L或等效HCG单位）并获得阴性结果。若在标准的24小时窗口内无法获得结果，允许在开始研究治疗前延长至72小时。
14 女性不得进行母乳喂养
15 育龄期女性（WOCBP）必须同意在研究治疗[Nivolumab+Ipilimumab或SOC （索拉非尼或仑伐替尼）]的治疗期间加研究治疗[Nivolumab+Ipilimumab或SOC（索拉非尼或仑伐替尼）]的5个半衰期再加30天（排卵周期的持续时间）内遵照避孕方法说明进行避孕
16 与WOCBP存在活跃性关系的男性必须同意在研究治疗的治疗期间加研究治疗的5个半衰期再加90天（精子更新期）内按照要求进行避孕和胎儿保护
17 无精子症男性可免除避孕要求，除非精液中存在研究药物有导致胎儿毒性的可能性，即使受试者已成功进行输精管切除术或伴侣已怀孕。持续无异性性行为的WOCBP也可免除避孕要求，但仍然必须进行妊娠试验。
排除标准
1 已知患有纤维板层HCC、肉瘤样HCC或胆管癌-HCC混合癌
2 既往曾接受肝移植
3 在影像学检查中发现任何以下情况的受试者：i) 肝脏占位≥50%的HCC；ii) 明确的侵犯胆管；iii) 门静脉主干侵犯（Vp4）
4 随机分组前12个月内曾发生肝性脑病（≥2级）
5 临床上显著的腹水，定义为：i) 既往曾患需要治疗和持续预防的腹水，或ii) 当前需要治疗的腹水
6 存在门静脉高压，并且在随机分组前6个月内曾有因食管或胃静脉曲张引起的出血史
7 活动性脑转移或软脑膜转移。
8 乙型肝炎和丙型肝炎或乙型肝炎和丁型肝炎的活动性共感染，已知HIV阳性史或已知艾滋病史，在随机分组之前1周内需要接受系统性治疗的活动性细菌或真菌感染
9 显著的心血管损伤
10 随机分组前6个月内曾有血栓或栓塞事件（HCC肿瘤栓子除外）病史， 如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）或肺栓塞
11 随机分组前8周内曾有任何CTCAE分级≥3级的出血性事件史
12 随机分组前3个月内有不愈合的伤口或皮肤溃疡的病史。
13 随机分组前3个月内有存在出血风险的骨折史。
14 随机分组前4周内有大型手术操作、开放性活检或显著创伤史，或随机 分组前1周内有小型手术操作史（如，芯针穿刺活检）。
15 具有胃肠道或非胃肠道瘘或胃肠穿孔的病史
16 先前曾接受同种异体器官移植或同种异体骨髓移植
17 存在有症状或可能会干扰可疑药物相关肺毒性的检测和管理的间质性肺疾病
18 无法吞服片剂，或需要静脉营养，或患有吸收不良综合征或任何其他可影响胃肠道吸收的病症，或患有活动性消化性溃疡病的受试者。
19 既存甲状腺功能异常，药物治疗无法将甲状腺功维持在正常范围内的受试者。
20 患有已知或疑似活动性自身免疫性疾病的受试者。患有1型糖尿病、仅需激素替代治疗的甲状腺功能减退症，以及不需要系统性治疗的皮肤病 （如白癜风、银屑病或脱发），或者在没有外因触发的情况下预期不会复发的病症的受试者均可以入组。
21 在研究药物给药前14天内存在需要使用皮质类固醇（>10mg/天强的松当量）或其他免疫抑制剂进行系统性治疗的病症的受试者。在不存在活动性自身免疫性疾病的情况下，允许使用吸入或外用类固醇以及剂量>10mg/天强的松当量的肾上腺替代疗法，但根据排除标准2.m允许的除外。
22 在随机分组前2年内有需要治疗的并存恶性肿瘤（在筛选期间存在）或活跃的既往恶性肿瘤史。注：对于有既往恶性肿瘤史的受试者，如果治疗完成至少2年且没有疾病证据，则有资格入选。此外，对于有既往早期基底/鳞状细胞皮肤癌或非浸润或原位癌的受试者，如果在任何时候接受过针对性治疗，则有资格入选。
23 任何据研究者认为可能会增加参与研究或研究药物给药引起的风险，或损害受试者接受研究治疗的能力，或干扰研究结果的解释的严重或不受控制的医学病症。
24 曾有与既往系统性抗癌治疗相关的危及生命的毒性史的受试者，除外那些给予标准对策治疗后不太可能复发的毒性事件
25 在随机分组前1周内曾经接受强CYP3A4诱导剂治疗，包括利福平（及其类似物）或贯叶连翘提取物。
26 使用抗凝剂的受试者，包括华法林或需要治疗性INR监测的类似药剂。
27 接受抗血小板治疗（阿司匹林剂量≥300mg/天，氯吡格雷剂量≥75mg/天）
28 随机分组前4周内的放疗。注：可以接受旨在控制症状的姑息性放疗，前提是从放疗完成到随机分组之间间隔了至少2周，并且没有计划对相同病灶进行额外的放疗。
29 在随机分组前30天内接种过活/减毒疫苗的受试者（如水痘、带状疱疹、黄热病、轮状病毒、口服脊髓灰质炎和麻疹、腮腺炎、风疹[MMR]）。如果在筛选前，研究受试者接受了研究性COVID-19疫苗或其他用于治疗或预防COVID-19的研究性产品，则必须推迟入组直至疫苗或研究性产品的生物影响稳定。
30 在随机分组前2周内曾接受用于治疗所研究的疾病的补充药物（例如草药补充剂或传统中药）治疗。此类药物可用作支持性治疗
31 妊娠试验阳性；基线血清钠<130mmol/L；基线血清钾<3.5mmol/L（在进入研究之前，可以给予钾补充以将血清钾恢复到该水平以上）；尿蛋白≥1g/24h。
32 已知或怀疑对任何研究药物或研究药物成分过敏；对任何单克隆抗体有重度超敏反应史。
33 处于妊娠期或哺乳期的WOCBP
34 囚犯或被强制拘留的受试者；被强制拘留治疗精神或身体（例如，传染性疾病）疾病的受试者。
4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:纳武利尤单抗注射液
 用法用量:注射液；规格10mg/ml/支； 每三周一次，每次1mg/kg，静脉输注30分钟，每3周一个治疗周期。连续4个周期。然后接受纳武利尤单抗注射液单药治疗（480mg，固定剂量），每4周一个治疗周期，直至出现疾病进展（除非允许在PD后继续治疗）、不可接受的毒性、撤销知情同意、完成了2年的治疗或研究结束，以先发生者为准。
2 中文通用名:伊匹木单抗注射液
 用法用量:注射液；规格5mg/ml/支；每三周一次，每次3mg/kg，静脉输注30分钟，，3周一个治疗周期。连续给药最多4个周期
对照药
序号 名称 用法
1 中文通用名:甲苯磺酸索拉非尼片剂
 用法用量:片剂，规格0.2克/片, 每日2次，每次400mg，直至出现疾病进展（除非允许在PD后继续治疗）、 不可接受的毒性、撤销知情同意或研究结束，以先发生者为准。
2 中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊
 用法用量:胶囊，规格4mg/粒， 每日1次，每次8mg（若体重
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 总生存期 随机分组当日到任何原因所致死亡当日之间的时间 有效性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 客观缓解率 最佳总体缓解为经确认的完全缓解或者部分缓解的受试者百分比 有效性指标
2 缓解持续时间 确定CR或PR缓解起到首次记录到肿瘤进展或任何原因所致死亡（以先发生者为准）之间的时间 有效性指标
3 至症状恶化时间 随机分组之时起到FACT-Hep的HCS分量表评分出现具有临床意义的下降之间的时间 有效性指标
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
1 姓名 秦叔逵 学位 医学硕士 职称 主任医师
电话 025-80864541 Email qinsk81@163.com 邮政地址 江苏省-南京市-中国江苏省南京市白下区杨公井34标34号
邮编 210002 单位名称 中国人民解放军第八一医院
2、各参加机构信息
序号 机构名称 主要研究者 国家或地区 省（州） 城市
1 中国人民解放军第八一医院 秦叔逵 中国 江苏省 南京市
2 湖南省肿瘤医院 古善智 中国 湖南省 长沙市
3 浙江省肿瘤医院 邵国良 中国 浙江省 杭州市
4 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 潘宏铭 中国 浙江省 杭州市
5 中南大学湘雅三医院 曹培国 中国 湖南省 长沙市
6 安徽医科大学第一附属医院 顾康生 中国 安徽省 合肥市
7 福建省肿瘤医院 余文昌 中国 福建省 福州市
8 中国医科大学附属盛京医院 戴朝六 中国 辽宁省 沈阳市
9 中山大学附属第一医院 匡铭 中国 广东省 广州市
10 大连医科大学附属第二医院 李曼 中国 辽宁省 大连市
11 中国医科大学附属第一医院 曲秀娟 中国 辽宁省 沈阳市
12 空军军医大学第二附属医院 张贺龙 中国 陕西省 西安市
13 复旦大学附属肿瘤医院 孟志强 中国 上海市 上海市
14 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 白玉贤 中国 黑龙江省 哈尔滨市
15 南昌大学第一附属医院 熊建萍 中国 江西省 南昌市
16 安徽医科大学第二附属医院 陈振东 中国 安徽省 合肥市
17 西安交通大学第一附属医院 刘昌 中国 陕西省 西安市
18 南昌大学第二附属医院 吴建兵 中国 江西省 南昌市
19 南方医科大学南方医院 郭亚兵 中国 广东省 广州市
20 联勤保障部队第九〇〇医院 陈曦 中国 福建省 福州市
21 北京肿瘤医院 郝纯毅 中国 北京市 北京市
22 青岛大学附属医院 邱文生 中国 山东省 青岛市
23 吉林大学第一医院 李薇 中国 吉林省 长春市
24 吉林省肿瘤医院 程颖 中国 吉林省 长春市
25 北京协和医院 毛一雷 中国 北京市 北京市
26 中国人民解放军总医院 卢实春 中国 北京市 北京市
27 陆军军医大学第一附属医院 夏锋 中国 重庆市 重庆市
28 Alfred Hospital Roberts, Stuart 澳大利亚 VIC Melbourne
29 Westmead Hospital George, Jacob 澳大利亚 NSW Westmead
30 St George Hospital Zekry, Amany T. 澳大利亚 NSW Kogarah
31 Sunshine Coast University Hospital O'Beirne, James 澳大利亚 Queensland Birtinya
32 Russian Academy of Medical Sciences (RAMS) - N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center (RCRC) Breder, Valery V. 俄罗斯 Central Moscow
33 Hospital Anchieta - Brasilia Santos Cesario, Fabiane Kellem O. 巴西 Brasilia Federal District
34 Royal Adelaide Hospital Tse, Edmund Y. 澳大利亚 South Australia Adelaide
35 Royal Brisbane and Womens Hospital Eastgate, Melissa A. 澳大利亚 Queensland Brisbane
36 Centre Eugene Marquis Edeline, Julien 法国 Bretagne Rennes
37 Instituto COI Vieira, Fernando M. 巴西 Rio de Janeiro Rio de Janeiro
38 Liga Paranaense de Combate ao Cancer (LPCC) - Hospital Erasto Gaertner (HEG) Skare, Nils Gunnar 巴西 Curitiba Parana
39 Southern Health Dev, Anouk 澳大利亚 Victoria Clayton
40 The Royal Womens Hospital Ananda, Sumitra 澳大利亚 VIC Parkville
41 Instituto de Ensino e Pesquisa Santos, Lucas V. 巴西 Sao Paulo Sao Paulo
42 Instituto do Cancer do Estado de Sao Paulo (ICESP) Braghiroli, Maria Ignez Freitas Melro 巴西 Sao Paulo Sao Paulo
43 CHU Bordeaux, Blanc, Jean-Frederic 法国 Aquitaine Pessac
44 St Vincents Hospital Melbourne McLachlan, Sue-Anne 澳大利亚 VIC Fitzroy
45 SBHI Arkhangelsk Region - Arkhangelsk Clinical Oncological Dispensary Nechaeva, Marina N. 俄罗斯 Arkhangelsk Oblast Arkhangelsk
46 Universite Libre de Bruxelles (ULB) - Verset, Gontran 比利时 Anderlecht Brussels
47 Fundación Favaloro para la Docencia e Investigación Médica Mendez, Guillermo 阿根廷 Buenos Aires Caba
48 Liverpool Hospital Davison, Scott A. 澳大利亚 NSW Liverpool
49 Hopital Rangueil Fares, Nadim 法国 Occitanie Toulouse
50 Instituto de Assistencia Medica ao Servidor Publico Estadual (IAMSPE) Vieira Alves, Daniele E. 巴西 SP SP
51 Centro de Pesquisa da Fundacao Amaral Carvalho Beato, Patricia M. 巴西 SP SP
52 Landesklinikum Wiener Neustadt Gruenberger, Birgit 奥地利 Lower Austria Wiener Neustadt
53 UPCO - Unidade de Pesquisas Clinicas em Oncologia Notari, Alessandra 巴西 RS Pelotas
54 Assistencia Multidisciplinar em Oncologia Clinica AMO Coutinho, Anelisa A. 巴西 Bahia Salvador
55 Seoul National University Hospital Yoon, Jung-Hwan 韩国 Seoul Jongno-gu
56 UZ Leuven Verslype, Chris 比利时 Flemish Brabant Leuven
57 Klinikum Klagenfurt am Woerthersee Peck-Radosavljevic, Markus 奥地利 Carinthia Klagenfurt
58 Altai Regional Oncology Dispensary Mamontov, Konstantin 俄罗斯 Altay Region Barnaul
59 CHU de Nice - Hopital l'Archet II Tran, Albert 法国 Provence-Alpes-Cote d'Azur Nice
60 CHU Amiens-Picardie Nguyen-Khac, Eric 法国 PICARDIE Amiens
61 Hopitaux Universitaires Paris Nord Val de Seine - Hopital Beaujon Bouattour, Mohamed 法国 Ile-de-France Clichy
62 Hopital De la Croix Rousse Merle, Philippe 法国 Auvergne-Rhone-Alpes Lyon
63 CHU De Nancy Hopital De Brabois Bronowicki, Jean-Pierre 法国 Grand Est Vandoeuvre-les-Nancy
64 State Budget healthcare institution of Stavropol region Vladimirov, Vladimir Ivanovich 俄罗斯 Stavropol Region Pyatigorsk
65 State Budget Institution of Healthcare Chelyabinsk Regional Clinical Oncology Dispensary Gladkov, Oleg A. 俄罗斯 Chelyabinsk Oblast Chelyabinsk
66 Hopital Michallon Decaens, Thomas 法国 Auvergne-Rhone-Alpes La Tronche
67 CHU Montpellier Assenat, Eric 法国 Occitanie Montpellier
68 City Clinical Oncology Dispensary Orlova, Rashida 俄罗斯 Northwestern Saint-Petersburg
69 IC La Serena Research Morales Galindo, Luisa 智利 Coquimbo La Serena
70 Bradford Hill Centro de Investigacin Clnica Rojas Garcia, Carlos 智利 REGION METROPOLITANA Santiago
71 National Cancer Center Park, Joong-Won 韩国 Gyeonggi-do Goyang
72 Pusan National University Yangsan Hospital Yoon, Ki-Tae 韩国 Gyeongsangnam-do Yangsan
73 Hopital de Jolimont Delaunoit, Thierry 比利时 Hainaut Haine-Saint-Paul
74 Centrul de Oncologie Sfantu Nectarie Schenker, Michael 罗马尼亚 Dolj Craiova
75 Centre Hospitalier Chretien (CHC) - Houbiers, Ghislain 比利时 Liege Liege
76 Universitaetsklinik fuer Innere Medizin I Innsbruck Djanani, Angela 奥地利 Tyrol Innsbruck
77 UK St. Poelten Maieron, Andreas 奥地利 Lower Austria St. Poelten
78 Centre Hospitalier Universitaire Caen Ollivier Hourmand, Isabelle 法国 Normandie Caen
79 Ghent University Hospital van Vlierberghe, Hans 比利时 Oost-Vlaanderen Gent
80 Instituto Medico Especializado Alexander Fleming Oconnor, Juan M. 阿根廷 Buenos Aires Buenos Aires
81 Poitiers CHU Tougeron, David 法国 Poitou-Charentes Poitiers
82 Centre Georges-Franois Leclerc Ghiringhelli, Francois 法国 Bourgogne-Franche-Comte Dijon
83 CHA Bundang Medical Center Chon, Hong Jae 韩国 Gyeonggi Seongnam-si
84 Hospital Clinico Universidad de Chile Barajas, Olga 智利 RM Santiago
85 Oncocenter Oncologie clinica S.R.L Scheusan, Roxana 罗马尼亚 Timis Timisoara
86 Institutul Clinic Fundeni Croitoru, Adina E. 罗马尼亚 Walachia Bucharest
87 Institutul Oncologic Prof. Dr. I. Chiricuta Ciuleanu, Tudor E. 罗马尼亚 Cluj Cluj Napoca
88 Hospital Sírio Libanês Faria, Luiza D. 巴西 DF Brasilia
89 Allgemeines Krankenhaus Wien Pinter, Matthias W. 奥地利 Vienna Wien
90 Medizinische Universitat Graz Stauber, Rudolf E. 奥地利 STYRIA Graz
91 Hospital Universitario Austral Silva, Marcelo 阿根廷 BUENOS AIRES Pilar
92 UPMC CancerCenter Bahary, Nathan 美国 PA Pittsburgh
93 Hospital de Caridade de Ijui Franke, Fabio A. 巴西 Rio Grande do Sul Ijui
94 University Hospital Frankfurt Trojan, Joerg 德国 Hessen Frankfurt
95 UKE Hamburg Wege, Henning 德国 Hamburg Hamburg
96 Charit Unversitaetsmedizin Berlin - Campus Virchow Mueller, Tobias 德国 Berlin Berlin
97 Klinikum der Universitaet Muenchen - Grosshadern DeToni, Enrico 德国 Bayern Munich
98 Oncocentro Apys Acevedo Gaete, Alejandro 智利 Valparaiso Vina del Mar
99 OncoCare Cancer Centre - Gleneagles Medical Centre Location Soh, Thomas I Peng 新加坡 Singapore Singapore
100 Henry Ford Hospital - Liver Cancer Clinic Salgia, Reena J. 美国 MI Detroit
101 Universite de Montreal - Centre Hospitalier de l'Universite de Montreal (CHUM) - Hopital Saint-Luc Castel, Helene 加拿大 Montreal Quebec
102 CLINICA SAN CARLOS DE APOQUINDO Mondaca Contreras, Sebastian 智利 REGION METROPOLITANA SANTIAGO
103 Norton Cancer Institute, Audubon Hospital Campus, Medical Plaza Driscoll, Michael F. 美国 KY Louisville
104 Universitaetsklinikum Koeln Waldschmidt, Dirk T. 德国 North Rhine-Westphal Koeln
105 Universitaetsmedizin der Johannes Gutenberg- Galle, Peter R. 德国 Rhineland-Palatine Mainz
106 Queen Mary Hospital Yau, Thomas C. 中国 香港 香港
107 Servizio Sanitario Regionale Emilia-Romagna - Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma (Ospedale Maggiore) Negri, Francesca V. 意大利 Emilia-Romagna Parma
108 Fundacion de Investigacion Acosta Rivera, Mirelis 波多黎各 Puerto Rico San Juan
109 美国治疗医生

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