登记号	CTR20191454
相关登记号	CTR20191454
药物名称	KN019(重组人CTLA-4变体Fc融合蛋白注射液)
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	类风湿性关节炎
试验专业题目	评估KN019在中国甲氨蝶呤（MTX）应答不充分的活动性类风湿关节炎患者中联合MTX的有效性和安全性的II期临床研究
试验通俗题目	评估KN019在活动性类风湿关节炎患者中II期临床研究
试验方案编号	KN019-201（版本：1.0；版本日期： 2019年5月20日）	方案最新版本号	v3.0
版本日期:	2021-08-15	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	颜湘云	联系人座机	021-50200365	联系人手机号	13207690108
联系人Email	xiangyunyan@alphamabonc.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区建国门外大街8号国际财源大厦A座1803	联系人邮编	100022

主要目的： 评价KN019治疗MTX应答不充分的活动性类风湿关节炎（RA）的疗效：比较KN019 5mg/kg+MTX、KN019 10mg/kg+MTX和安慰剂+MTX三个剂量组，在24周时达到美国风湿病协会（American College of Rheumatology）20%缓解标准（ACR20）的患者比例。 次要目的： 比较KN019 5mg/kg+MTX、KN019 10mg/kg+MTX和安慰剂+MTX三个剂量组每次访视时ACR20应答率等

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患者自愿参加研究并签署知情同意书 2 签署知情同意书时至少（包括）18周岁 3 符合美国风湿病协会(ACR) (1987)的类风湿关节炎诊断标准 4 符合ACR（1991）的Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ级的关节功能分级标准 5 MTX应答不充分患者（随机前12周常规接受MTX治疗，随机前28天MTX剂量稳定：口服剂量7.5 mg-25 mg/周，如果MTX的口服剂量低于7.5 mg/周，需有不可耐受更高剂量的医疗记录），MTX应答不充分定义为疾病活动度符合方案入选标准I07规定的要求 6 随机前至少28天口服叶酸剂量稳定（每周口服1次或分次给予，不低于5mg/周） 7 患者在筛选期和基线期的疾病活动需符合以下标准： 6个或以上关节肿胀（SJC）（66个关节计数）等 8 筛选前接受TNF-α抑制剂治疗的患者，在入组前应有充分的洗脱期： Enbrel：入组前至少停药4周等 9 除MTX外的其他DMARDs药物，在随机（第1天）前至少停药4周，来氟米特需至少停药8周（采用考来烯胺进行洗脱的患者可依据说明书推荐）；稳定剂量的非甾体抗炎药（Nonsteroidal antiinflamatory drugs， NSAIDs）允许继续使用 10 随机前28天内口服糖皮质激素治疗剂量应≤ 强的松10 mg/天或等当量其他激素。随机前28天内关节内（IA）注射糖皮质激素关节数不能超过2个，随机前28天内接受过关节腔注射治疗的关节不应计入入选标准中TJC和SJC的计算 11 育龄妇女在筛选访视时血清妊娠检查结果不得呈阳性 12 女性患者必须是绝经后妇女或接受了永久性节育手术，或者育龄妇女使用至少1种研究方案指定的有效避孕方法。如果男性患者处于性活跃期且有育龄期女性伴侣，则患者必须采用研究方案规定的避孕方法 13 在筛选或任一研究特定程序开始前，患者必须自愿签署知情同意书并注明签字日期，该知情同意书必须获得独立伦理委员会（IEC）/机构审查委员会（IRB）的批准
排除标准	1 妊娠或哺乳期女性 2 伴有活动性纤维肌痛，根据研究者判断会影响RA活动性判断 3 伴有Felty综合症（类风湿性关节炎-脾肿大综合症） 4 患者符合其他风湿疾病（如系统性红斑狼疮）的诊断标准 5 患者伴有其他系统性炎症性疾病，包括但不限于幼年慢性关节炎、Crohn’s病、炎症性肠病、活动性血管炎（静脉类风湿结节除外）、脊柱关节病、银屑病关节炎等 6 随机前4周内经历过重大手术，或预期在入组后接受重大手术治疗 7 存在严重的、进展的或不可控制的肾脏、肝脏、血液、胃肠、肺、心血管、神经或脑疾病症状。研究者认为参加本研究会使患者置于不可接受的风险中 8 随机前6个月内患有急性心梗、不稳定型心绞痛、脑卒中、心功能不全（NYHA II/III/IV）、COPD急性发作 9 既往有淋巴细胞增生性疾病病史；或有符合淋巴细胞增生性疾病的症状或体征，包括脾肿大、淋巴结肿大 10 有药物或酒精滥用史者 11 随机前4周内有严重病毒、细菌、真菌、寄生虫感染者 12 随机前12周内系统性带状疱疹感染者；或既往有播散性/复杂性带状疱疹感染者（如多部位累及、眼部疱疹、累及中枢神经系统、带状疱疹后神经痛） 13 有严重、慢性或反复发作细菌感染者（如肺炎反复发作及慢性支气管扩张） 14 患者存在活动性或隐匿性结核病或近6个月内与开放性结核病患者接触病史。如果T-spot试验阳性则视为活动性或隐匿性结核病 15 随机前HBsAg阳性（或HBsAg阴性但抗-HBc阳性）、HCV抗体、HIV抗体、EBV DNA阳性；或已知HIV感染、已知获得性免疫缺陷；已知免疫缺陷状态 16 受伤、残疾或不能完成研究相关评估者 17 随机前7天内出现以下任何实验室检查异常者：血红蛋白< 85 g/L； 白细胞计数(WBC)< 3,000/mm3(3 x 109/L)等 18 曾接受过贝拉西普，阿巴西普或CTLA4-Ig治疗者 19 随机前4周内接受过干扰素治疗 20 随机前4周内（或少于5个消除半衰期内）接受任何试验药物者（选时间最长者） 21 有支气管哮喘、血管性水肿或过敏性病史的患者 22 在接受首剂研究药物前3个月内接种过任何活疫苗者，或在研究期间计划接种活疫苗者

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:KN019(重组人CTLA-4变体Fc融合蛋白注射液) 用法用量:KN019组（5 mg/kg）： KN019 5 mg/kg，按照10mg/kg计算剂量，系统自动匹配阳性药按照5 mg/kg进行计算并分配药物，剩余体积由安慰剂进行补充添加。确保三组药液无体积差别。第0周、第2周、第4周给药，然后每4周给药一次，直至第44周结束，第48周进行末次评价访视。 2 中文通用名:KN019(重组人CTLA-4变体Fc融合蛋白注射液) 用法用量:KN019组（10 mg/kg）： KN019 10 mg/kg，系统自动匹配阳性药按照10 mg/kg进行计算并分配药物。确保三组药液无体积差别。第0周、第2周、第4周给药，然后每4周给药一次，直至第44周结束，第48周进行末次评价访视。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:安慰剂组：安慰剂体积按照10mg/kg剂量进行药液体积计算。确保三组药液无体积差别。第0周、第2周、第4周给药，然后每4周给药一次，直至第44周结束，第48周进行末次评价访视。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 症状和体征终点：每次访视时的ACR20应答率;每次访视时的ACR50、ACR70应答率;每次访视时的DAS28-CRP 每2周或4周访视前进行评价 有效性指标+安全性指标 2 身体功能终点：每次访视时的HAQ-DI；每次访视时患者对疼痛的评价；每次访视时患者对疾病的整体评估；每次访视研究者对疾病的整体评估 每2周或4周访视前进行评价 有效性指标+安全性指标 3 安全性终点：不良事件发生率和严重程度；实验室检查异常的发生率和严重程度；与基线期相比，体格检查变化；与基线相比，ECG检查和生命体征的变化 每2周或4周访视前进行评价 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药代动力学终点：KN019多剂量药代动力学（Pharmacokinetics，PK）参数；KN019药代动力学（PK）与疗效和/或安全性终点相关性 每2周或4周访视前进行评价 有效性指标+安全性指标 2 免疫原性终点 每2周或4周访视前进行评价 有效性指标

有 有

1	姓名	曾小峰 博士	学位	医学博士	职称	主任医师 教授
	电话	13501069845	Email	xiaofeng.zeng@cstar.org.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市东城区帅府园一号北京协和医院
	邮编	100032	单位名称	北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京协和医院	曾小峰	中国	北京	北京
2	昆明医学院附属第一医院	徐健	中国	云南	昆明
3	萍乡市人民医院	胡建康	中国	江西	萍乡
4	安徽省立医院	厉小梅	中国	安徽	合肥
5	湘潭市中心医院	成建钊	中国	湖南	湘潭
6	临沂市人民医院	张振春	中国	山东	临沂
7	株洲市中心医院	李敬扬	中国	湖南	株州
8	内蒙古医科大学附属医院	李鸿斌	中国	内蒙古	呼和浩特
9	西安交通大学医学院第一附属医院	何岚	中国	陕西	西安
10	常州市第一人民医院	吴敏	中国	江苏	常州
11	首都医科大学宣武医院	赵义	中国	北京	北京
12	吉林省人民医院	陈琳	中国	吉林	长春
13	天津医科大学总医院	魏蔚	中国	天津	天津
14	中山大学附属第三医院	古洁若	中国	广东	广州
15	湖州市第三人民医院	杨孝兵	中国	浙江	湖州
16	苏北人民医院	魏华	中国	江苏	扬州
17	川北医学院附属医院	袁国华	中国	四川	南充
18	南昌大学第一附属医院	吴锐	中国	江西	南昌
19	南昌大学第二附属医院	段新旺	中国	江西	南昌
20	温州市人民医院	林素仙	中国	浙江	温州
21	温岭市第一人民医院	程勇军	中国	浙江	温岭
22	宜昌市第一人民医院	宋书林	中国	湖北	宜昌
23	佛山市第一人民医院	陈国强/张红卫	中国	广东	佛山
24	厦门大学附属中山医院	薛原	中国	福建	厦门
25	河南科技大学第一附属医院	史晓飞	中国	河南	洛阳
26	赤峰学院附属医院	李向红	中国	内蒙古	赤峰
27	深圳人民医院	刘冬舟	中国	广东	深圳

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2019-06-19
2	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2021-09-05

已完成

目标入组人数	国内: 141 ；
已入组人数	国内: 145 ；
实际入组总人数	国内: 145  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-11-08；
第一例受试者入组日期	国内：2019-12-06；
试验完成日期	国内：2022-07-28；

序号	版本号	版本日期
1	1.0	2023-03-25