一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20190960 |
| 相关登记号 |
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| 药物名称 |
重组人源化CTLA-4单域抗体Fc融合蛋白注射液
曾用名:
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| 药物类型 |
生物制品
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临床申请受理号
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企业选择不公示
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| 适应症 |
晚期实体瘤 |
| 试验专业题目 |
重组人源化CTLA-4单域抗体Fc融合蛋白注射液（KN044）在晚期实体瘤患者中的I期临床研究 |
| 试验通俗题目 |
评估KN044在中国晚期实体瘤患者中的I期临床研究 |
| 试验方案编号 |
KN0440101a；V1.1 |
方案最新版本号
|
V6.2
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| 版本日期: |
2025-01-08 |
方案是否为联合用药 |
企业选择不公示 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：评估KN044在晚期实体瘤患者的安全性和耐受性。
次要目的：
评估KN044多次给药在晚期实体瘤患者中最大耐受剂量（MTD）、安全剂量范围、药代动力学特征、药效学特征、免疫原性、
有效性
2、试验设计
| 试验分类 |
安全性和有效性
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试验分期 |
I期
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设计类型 |
单臂试验
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| 随机化 |
非随机化
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盲法 |
开放
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试验范围 |
国内试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
18岁(最小年龄)至
75岁(最大年龄)
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| 性别 |
男+女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
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受试者自愿签署知情同意书；
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2
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肿瘤受试者类型：经病理和/或细胞学明确诊断的晚期恶性肿瘤患者；恶性黑色素瘤、晚期肾细胞癌患者、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等优先入选；其中黑色素瘤纳入标准为经病理和/或细胞学明确诊断的不可切除的IIIb/IIIc期或IV期（M1a /M1b ）黑色素瘤患者，其中IV期M1b 患者肺部病灶需满足以下要求：数目不得多于5个；单个病灶最长径不得超过20 mm；累计病灶最长径之和不得超过50 mm；
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3
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至少存在一个按照RECIST1.1标准定义的可测量或可评价病灶
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4
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男性或女性受试者，年龄18～75岁；
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5
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体能状态评分ECOG 0～2分；
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6
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预计生存期3个月以上
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7
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NYHA分级≤II级；
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8
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既往抗肿瘤治疗（包括内分泌，化/放疗，靶向治疗）结束至试验用药物首次给药≥4周，既往其他免疫治疗，包括但不限于PD-1/L1抑制剂等结束至试验用药首次给药≥1个月或5个半衰期（以较长时间为准），并且已从既往治疗的不良反应（脱发除外）恢复至基线或1级以下（常见不良反应事件评价标准5.0版[CTCAE v5.0]）。
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9
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接受过大手术至研究药物首次给药前已超过至少4周；
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10
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无主要器官的功能障碍，具有良好的血液学、肝、肾功能，实验室检查结果符合以下标准或参照研究者的判断（受试者在采集血样之前7天内不得接受过输血或生长因子支持）：a) 白细胞计数≥3.0×109/L； b) 中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L； c) 血小板计数≥100×109/L； d) 血红蛋白≥90 g/L； e) 血清白蛋白≥2.5 g/dL； f) 肝功能：总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）<2.5×ULN（肝转移受试者或肝细胞癌受试者：AST≤5×ULN和ALT≤5×ULN）； g) 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或24小时肌酐清除率≥50 mL/min（Cockcroft and Gault公式）； h) 国际标准化比率≤1.5，且，活化部分凝血活酶时间或部分促凝血酶原时间≤1.5×ULN
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11
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采用超声心动图ECHO方法测正常左心室射血分数≥50%；
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12
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有生育潜力的女性受试者（包括提前绝经、绝经期<2年和非手术绝育）、男性受试者及男性受试者的伴侣必须同意在研究期间使用有效的避孕措施：手术绝育、口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂；所有受试者在接受最后1次治疗后须继续避孕6个月。
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13
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标准抗肿瘤治疗失败，进展或无法耐受，或缺乏可以接受的标准治疗；
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| 排除标准 |
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1
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根据研究者的判断，同时患有严重的、可能危害受试者安全或影响受试者完成研究的内科疾病，包括但不限于：严重心脏病、脑血管病、未控制的糖尿病、未控制的高血压、严重感染；
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2
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既往接受过任何抗CTLA4单抗治疗的受试者；
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3
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妊娠或哺乳期女性或准备在研究期间妊娠或哺乳的女性；
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4
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症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级III-IV级）或症状性或控制不佳的心律失常；在入选治疗前6个月内发生过心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作；规范治疗未受控制的高血压（收缩压≥150 mmHg或舒张压≥100 mmHg）。
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5
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患有不易控制的精神病、传染病、皮肤病；
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6
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人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋体抗体阳性患者；
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7
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已知对试验用药物或其活性成分、辅料过敏的受试者；
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8
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已知的能够影响静脉取血的严重出血因素；
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9
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急性或慢性不受控制的肾病、胰腺炎或肝病（由研究者决定）;
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10
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有活动性自身免疫性疾病的受试者。以下疾病的受试者排除：白癜风、已治愈的儿童哮喘/共济失调、受控的I型糖尿病，以及通过激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退的受试者；
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11
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入组前1个月内每日使用超过15 mg强的松或等量类固醇者；
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12
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心电图QTcF（Fredericia）>450 msec以及需要药物治疗的严重心律失常（房颤或阵发性室上性心动过速除外）；
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13
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周围神经病变大于2级；
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14
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未控制的原发性中枢神经系统肿瘤或中枢神经系统转移；基于脑磁共振筛查，有下列情况之一的受试者可能不排除： a. 无脑转移证据或至少4周临床稳定；b.未经治疗的脑转移不需要立即局部治疗；
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15
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在首次给药前4周内和临床研究期间曾用过活疫苗。在研究过程中用非活性的疫苗除外；
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16
|
首次给药前4周内，受试者曾接受其它任何试验用药物治疗或参加过另一项干预性临床试验；
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17
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可能因为其他原因而不能完成本研究或者研究者认为不应纳入者；
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
|
1
|
中文通用名:KN044(重组人源化CTLA-4单域抗体Fc融合蛋白注射液)
|
用法用量:注射液；规格40mg/10mL/瓶；静脉输注，每3周（21天）给药一次，0.03mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性。
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|
2
|
中文通用名:KN044(重组人源化CTLA-4单域抗体Fc融合蛋白注射液)
|
用法用量:注射液；规格40mg/10mL/瓶；静脉输注，每3周（21天）给药一次，0.1mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性。
|
|
3
|
中文通用名:KN044(重组人源化CTLA-4单域抗体Fc融合蛋白注射液)
|
用法用量:注射液；规格40mg/10mL/瓶；静脉输注，每3周（21天）给药一次，0.3mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性。
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|
4
|
中文通用名:KN044(重组人源化CTLA-4单域抗体Fc融合蛋白注射液)
|
用法用量:注射液；规格40mg/10mL/瓶；静脉输注，每3周（21天）给药一次，1mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性。
|
|
5
|
中文通用名:KN044(重组人源化CTLA-4单域抗体Fc融合蛋白注射液)
|
用法用量:注射液；规格40mg/10mL/瓶；静脉输注，每3周（21天）给药一次，3mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性。
|
|
6
|
中文通用名:KN044(重组人源化CTLA-4单域抗体Fc融合蛋白注射液)
|
用法用量:注射液；规格40mg/10mL/瓶；静脉输注，每3周（21天）给药一次，6mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性。
|
|
7
|
中文通用名:KN044(重组人源化CTLA-4单域抗体Fc融合蛋白注射液)
|
用法用量:注射液；规格40mg/10mL/瓶；静脉输注，每3周（21天）给药一次，10mg/kg剂量组；用药时程：给药至疾病进展或发生不可接受的毒性。
|
|
| 对照药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
| 1 |
中文通用名:无
|
用法用量:不适用
|
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
DLT发生率 |
首次给药6周内（42天）; |
安全性指标
|
| 2 |
不良事件的发生频率和严重程度： |
从受试者签署知情同意书之日起，至末次用药后30天内 |
安全性指标
|
|
| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
基于RECIST 1.1标准来评估肿瘤的反应，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）并确定客观缓解率（ORR [CR+PR]）、疾病控制率（DCR [CR+PR+SD]），无疾病进展生存期（PFS），缓解持续时间（DOR）。 |
治疗期内（前12周）肿瘤评估为每6周进行一次，之后没9周进行一次疗效评估，直至出组。不能完成4次给药的患者在经历首次疗效评估后，每9周进行一次疗效评估，直至出组 |
有效性指标
|
| 2 |
PK参数包括但不限于Tmax、Cmax、AUC0-t、AUC0-21 d、t1/2、CL、Vd、MRT、Css-min、Css-max、Css-av、DF |
给药后14个月 |
有效性指标+安全性指标
|
| 3 |
外周血淋巴细胞：B淋巴细胞（CD20+）、T 细胞（CD3+）、辅助型T 细胞（CD3+CD4+）、细胞毒性 T 细胞（CD3+CD8+）、记忆T 细胞（CD4+CD28-CD95+）、中央记忆 T 细胞（CD4+CD28+CD95+）、调节型 T 细胞（CD4+CD25+CTLA4+）； |
给药后14个月 |
有效性指标
|
| 4 |
细胞因子：IL-1β, IL-2, IL-4,IL-6,IL-8 和 TNF-α |
给药后14个月 |
有效性指标
|
| 5 |
基因检测：肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB ） |
给药后14个月 |
有效性指标
|
| 6 |
免疫原性终点：ADA，NAb |
给药后14个月 |
安全性指标
|
|
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
陈锐，临床医学博士 |
学位 |
医学博士；Ph.D |
职称 |
助理研究员（中级） |
| 电话 |
010-69158367 |
Email |
chenrui04@126.com |
邮政地址 |
北京市-北京市-中国北京市西城区大木仓胡同41号北京协和医院临床药理中心 |
| 邮编 |
100032 |
单位名称 |
中国医学科学院北京协和医院 |
| 2 |
姓名 |
白春梅，医学博士 |
学位 |
医学博士；Ph.D |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
01069156114 |
Email |
baichunmei1964@163.com |
邮政地址 |
北京市-北京市-中国北京市西城区大木仓胡同41号北京协和医院西院肿瘤内科 |
| 邮编 |
100032 |
单位名称 |
中国医学科学院北京协和医院 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家或地区 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
中国医学科学院北京协和医院 |
陈锐 |
中国 |
北京 |
北京 |
| 2 |
中国医学科学院北京协和医院 |
白春梅 |
中国 |
北京 |
北京 |
| 3 |
苏州大学附属第二医院 |
庄志祥 |
中国 |
江苏省 |
苏州市 |
| 4 |
苏州大学附属第二医院 |
张全英 |
中国 |
江苏省 |
苏州市 |
| 5 |
苏州市立医院 |
周俊东 |
中国 |
江苏省 |
苏州市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会 |
修改后同意
|
2019-02-20 |
| 2 |
中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会 |
修改后同意
|
2019-03-29 |
| 3 |
中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会 |
同意
|
2019-05-09 |
| 4 |
中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会 |
同意
|
2021-11-20 |
| 5 |
中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会 |
同意
|
2022-10-28 |
| 6 |
中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会 |
同意
|
2025-03-03 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中
（招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 19-39 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 24 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 登记人暂未填写该信息；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2020-01-09；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2021-01-15；
|
|
试验完成日期
|
国内：登记人暂未填写该信息；
|
七、临床试验结果摘要
