登记号	CTR20182027
相关登记号	CTR20200779,CTR20191326,CTR20191779,CTR20192735,CTR20200184
药物名称	AK104注射液   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期实体瘤和晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌
试验专业题目	抗PD-1和CTLA-4双特异性抗体AK104治疗晚期实体瘤及联合奥沙利铂和卡培他滨一线治疗不可手术切除的晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌的多中心、开放性、Ib/II期临床研究
试验通俗题目	PD1/CTLA4双抗治疗实体瘤及联合化疗药治疗G/GEJ癌
试验方案编号	AK104-201	方案最新版本号	5.1
版本日期:	2021-06-06	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	姚志芳	联系人座机	0760-89873998	联系人手机号
联系人Email	zhifang.yao@akesobio.com	联系人邮政地址	广东省-中山市-广东省中山市火炬开发区神农路6号	联系人邮编	528437

主要目的：Ib期:评估AK104单药治疗和联合治疗的安全性和耐受性，联合治疗的MTD，或未达到MTD情况下的最大给药剂量，以及II期推荐剂量。II期：基于RECIST v1.1评估的ORR 次要目的：Ib期评估单药治疗和联合治疗的抗肿瘤活性；II期评估安全性和耐受性，基于RECIST v1.1评估的PFS、DOR、DCR和TTP,OS，药代动力学特征和免疫原性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其它 其他说明:Ib/II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿签署书面知情同意书。 2 年龄 ≥ 18岁且≤75岁，男女均可。 3 ECOG体能状况评分为0 或 1。 4 预期生存期≥3个月。 5 组织学或细胞学证实的经标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤（适用于Ib期第1队列），组织学或细胞学证实的不可手术切除的晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌（适用于Ib期第2、3、4队列及II期）。 6 受试者既往未接受过针对晚期或转移性胃腺癌或GEJ腺癌的全身系统性化疗。对于既往以治愈为目的曾接受过辅助化疗、新辅助化疗或针对进展期疾病接受过根治性放化疗的患者，如果疾病进展发生在最后一次治疗结束之后>6个月，则有资格参加本研究。 7 根据RECIST v1.1标准至少有一个可测量肿瘤病灶 8 必须提供诊断为晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织样本，Ib期第2、3、4队列及II期需提供首次用药前6个月内存档的或新鲜获取的。 9 通过以下要求确定良好的器官功能： a) 血液学： i. 中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 ×10^9/L (1,500/mm^3)； ii. 血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L (100,000/mm^3)； iii. 在首次给药前2周内血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 b) 肾脏： i. 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率* (CrCl) 计算值 ≥ 60 mL/min *。 c) 肝脏： i. TBil ≤ 1.5 × ULN；对于有证据证实/怀疑患吉尔伯特病的受试者，TBil ≤ 3× ULN ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；对于患有肝转移的受试者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN iii. 血清白蛋白 ≥ 28 g/L d) 凝血： i. 国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 × ULN。 10 如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取可接受的避孕方法，且必须同意在研究药物末次给药后的120天内持续使用这种避孕方法。 11 未绝育的男性受试者必须在接受研究药物末次给药后的第1天至第120天采取有效的避孕方法。强烈建议男性受试者的女性伴侣在整个研究期间同样采用有效的避孕方法。
排除标准	1 已知HER2阳性的胃或GEJ腺癌受试者 2 患有鳞状细胞或未分化的或其它组织学类型的胃或GEJ癌。 3 除受试者在入组研究时患有的肿瘤外，在之前2年内有活动性恶性肿瘤。不排除患有局部可治愈癌症（表现为已治愈）的受试者，例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。 4 既往在首次给药前4周内参加过试验性药物的研究或接受过研究治疗或使用过试验性器械。 5 入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期（定义为首次用药时间距离前一项临床研究末次用药时间达4周以上或该研究药物的5个半衰期以上）。 6 在首次给药前6个月内接受最后一次放疗或抗肿瘤治疗。 7 既往接受过任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体，或任何其他针对 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗。 8 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹等。 9 活动性或既往记录的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。无法吞咽、吸收不良综合症，或不可控的恶心、呕吐、腹泻或其他严重影响药物服用和吸收的胃肠道疾病。 10 在首次给药前14天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg/日泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 11 已知原发性免疫缺陷病毒感染病史。 12 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。 13 首次给药前28天内接受过大型外科手术。在首次给药后的 30 天内有重大外科手术计划者，或尚未从既往手术中完全恢复。 14 首次给药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史。 15 已知有间质性肺病的病史。 16 已知有活动性肺结核（TB）的病史。 17 首次给药前4周内发生严重感染。 18 需接受全身治疗的活动性感染。 19 未治疗的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超过500 IU/mL的HBV携带者、或活动性的丙型肝炎患者应排除。非活动性HBsAg携带者，经治疗且稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 500 IU/mL），以及已治愈的丙型肝炎患者可以入组。对于 HCV 抗体阳性的受试者，仅在HCV RNA 检测结果呈阴性的情况下，才有资格参与研究。 20 HIV检测阳性者。 21 入组前存在中枢神经系统（CNS）转移病灶，或存在脑膜转移、脊髓压迫、软脑膜疾病。 22 伴有未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。 23 存在临床活动性咯血、活动性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道梗阻。 24 在首次给药前1个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向。 25 下列任何心血管疾病1、患有证据证实存在急性或持续发作的心肌缺血。 2、当前存在症状性肺栓塞。3、在入组前6个月内发生急性心梗。 4、在入组前6个月内发生症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的3或4级）。5、在入组前6个月内发生2级或以上的室性心律失常。6、在入组前6个月内发生脑血管意外（CVA）或一过性脑缺血性发作。 26 既往抗癌治疗未能缓解的毒性，定义为未消退至美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）（NCI CTCAE v5.0）0级或1级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。 27 ≥2级周围神经疾病，根据NCI CTCAE v5.0标准定义。 28 在首次给药前的 30 天内接种了活疫苗或减毒疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒疫苗。 29 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。 30 已知对XELOX化疗任何禁忌症的受试者。 31 已知对 AK104、奥沙利铂或对其它铂类化合物、卡培他滨或其任何成份有过敏或超敏反应史的受试者。 32 已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的受试者。 33 妊娠期或哺乳期女性。 34 研究者认为可能会导致接受研究药物治疗有风险，或将干扰研究药物的评价或受试者安全性或研究结果解析的任何状况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:AK104注射液 用法用量:注射剂；规格：125mg/10ml/支；静脉注射；每两周用药一次；用量剂量组分为4mg/kg、6mg/kg、10mg/kg 2 中文通用名:商品名：希罗达，通用名：卡培他滨片 用法用量:片剂;规格：50mg/支；口服；每两周为一个治疗周期；1000mg/m2。 3 中文通用名:商品名：艾恒，通用名：奥沙利铂 用法用量:注射剂;规格：50mg/支；静脉注射；每两周用药一次；85mg/m2。 4 中文通用名:AK104注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:125mg/10ml/瓶 用法用量:静脉输注；按照体重低、中、高剂量给药和固定剂量给药。 用药时程:2周为一给药周期至治疗期结束。 5 中文通用名:AK104注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:125mg/10ml/瓶 用法用量:静脉输注；按照体重低、中、高剂量给药和固定剂量给药。 用药时程:2周为一给药周期至治疗期结束。 6 中文通用名:AK104注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:125mg/10ml/瓶 用法用量:静脉输注；按照体重低、中、高剂量给药和固定剂量给药。 用药时程:2周为一给药周期至治疗期结束。 7 中文通用名:卡培他滨 英文通用名:Capecitabine 商品名称:希罗达 剂型:片剂 规格:0.5g/片 用法用量:口服，每日2次，1000mg/m2， 用药时程:第1-10天服药，每2周为一个周期，至治疗期结束 8 中文通用名:卡培他滨 英文通用名:Capecitabine 商品名称:希罗达 剂型:片剂 规格:0.5g/片 用法用量:口服，每日2次，1000mg/m2， 用药时程:第1-10天服药，每2周为一个周期，至治疗期结束 9 中文通用名:卡培他滨 英文通用名:Capecitabine 商品名称:希罗达 剂型:片剂 规格:0.5g/片 用法用量:口服，每日2次，1000mg/m2， 用药时程:第1-10天服药，每2周为一个周期，至治疗期结束 10 中文通用名:奥沙利铂 英文通用名:Oxaliplatin 商品名称:艾恒 剂型:粉针剂 规格:50mg/瓶 用法用量:静脉输注；85mg/m2 用药时程:第1天给药，2周为一个给药周期，至治疗期结束 11 中文通用名:奥沙利铂 英文通用名:Oxaliplatin 商品名称:艾恒 剂型:粉针剂 规格:50mg/瓶 用法用量:静脉输注；85mg/m2 用药时程:第1天给药，2周为一个给药周期，至治疗期结束

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ib期：安全性和耐受性评估和II期推荐剂量（RP2D） 研究期间； 安全性指标 2 II期：客观缓解率（ORR） 首次给药54周内每6周一次，54周后每12周进行一次 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ib期：ORR、DCR、DoR、TTR、PFS和OS。 首次给药54周内每6周一次，54周后每12周进行一次 有效性指标 2 Ib、II期：不良事件、实验室检查、生命体征和心电图结果 签署知情书至最后一次用药后90天 安全性指标 3 II期：DCR、DoR、TTR、PFS和OS 首次给药54周内每6周一次，54周后每12周进行一次 有效性指标 4 药代动力学参数及抗药抗体（ADA） 治疗期，随访期 安全性指标

无 有

1	姓名	季加孚	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88196048	Email	jijiafu@hsc.pku.edu.cn	邮政地址	北京市-北京市-中国北京海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

2	姓名	吴小华	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-64175590-81006	Email	docwuxh@hotmail.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	季加孚	中国	北京市	北京市
2	复旦大学附属肿瘤医院	吴小华	中国	上海市	上海市
3	中国人民解放军总医院	白莉	中国	北京市	北京市
4	中国人民解放军总医院	赵恩峰	中国	北京市	北京市
5	复旦大学附属肿瘤医院	郭伟剑	中国	上海市	上海市
6	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海市	上海市
7	福建省肿瘤医院	郭增清	中国	福建省	福州市
8	福建医科大学附属协和医院	林小燕	中国	福建省	福州市
9	蚌埠医学院第一附属医院	李玉芝	中国	安徽省	蚌埠市
10	河南科技大学第一附属院	陈晔	中国	河南省	洛阳市
11	湖南省肿瘤医院	杨农	中国	湖南省	长沙市
12	江苏省人民医院	束永前	中国	江苏省	南京市
13	广州医科大学附属肿瘤医院	陈历排	中国	广东省	广州市
14	山东省肿瘤医院	李长征	中国	山东省	济南市
15	浙大医学院附属第一医院	徐农	中国	浙江省	杭州市
16	浙江省肿瘤医院	钟海均	中国	浙江省	杭州市
17	郑州大学第一附属医院	樊青霞	中国	河南省	郑州市
18	北京大学深圳医院	王树滨	中国	广东省	深圳市
19	湖北省肿瘤医院	黄奕	中国	湖北省	武汉市
20	山东齐鲁医院	张友忠	中国	山东省	济南市
21	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	娄阁	中国	黑龙江省	哈尔滨市
22	河南省人民医院	王悦	中国	河南省	郑州市
23	华中科技大学同济医学院附属协和医院	李贵玲	中国	湖北省	武汉市
24	吉林大学第一医院	费军伟	中国	吉林省	长春市
25	兰州大学第一医院	王晓慧	中国	甘肃省	兰州市
26	南昌大学第一附属医院	闵庆华	中国	江西省	南昌市
27	宁夏医科大学总医院	李云霞	中国	宁夏回族自治区	银川市
28	西安交通大学第一附属医院	安瑞芳	中国	陕西省	西安市
29	中南大学湘雅医院	朱红	中国	湖南省	长沙市
30	福建省肿瘤医院	冯梅	中国	福建省	福州市
31	浙江省肿瘤医院	楼寒梅	中国	浙江省	宁波市
32	湖南省肿瘤医院	王静	中国	湖南省	株洲市
33	贵州省肿瘤医院	李凤虎	中国	贵州省	贵阳市
34	郑州大学第二附属医院	王武亮	中国	河南省	郑州市
35	重庆大学附属肿瘤医院	周琦	中国	重庆市	重庆市
36	广东医科大学附属医院	廖思海	中国	广东省	湛江市
37	空军军医大学西京医院	杨红	中国	陕西省	西安市
38	中山大学肿瘤防治中心	黄欣	中国	广东省	广州市
39	南京大学医学院附属鼓楼医院	朱丽晶	中国	江苏省	南京市
40	临沂市肿瘤医院	李秀敏	中国	山东省	临沂市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-11-26
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-01-17
3	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-07-22
4	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-08-26
5	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-12-30
6	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-06-16

已完成

目标入组人数	国内: 350 ；
已入组人数	国内: 338 ；
实际入组总人数	国内: 338  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-12-21；
第一例受试者入组日期	国内：2019-01-18；
试验完成日期	国内：2024-03-25；

序号	版本号	版本日期
1	1.0	2023-09-15
2	1.0	2023-09-12