登记号	CTR20181392
相关登记号	CTR20200311
药物名称	Tezepelumab注射液   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	重度哮喘(成人)
试验专业题目	一项区域性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、III期研究，旨在评价Tezepelumab在重度哮喘控制不佳的成年受试者中的有效性和安全性（DIRECTION）
试验通俗题目	在重度哮喘控制不佳的成人中评价Tezepelumab 的研究
试验方案编号	D5180C00021；版本号2.0	方案最新版本号	7.0
版本日期:	2023-09-21	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	刘姗姗	联系人座机	021-61308402	联系人手机号
联系人Email	Clinical-Trial-Disclosure-Mailbox@astrazeneca.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市静安区西藏北路88号	联系人邮编	201203

研究主要目的：评估210 mg tezepelumab 每4周一次皮下注射给药，相较于安慰剂对于重度哮喘控制不佳的成年受试者的哮喘急性发作的作用。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 规定在进行任何必须的研究特定流程、采样和分析之前，适龄或大龄受试者(根据当地法律)必须提供已签字并注明日期的书面知情同意书。 2 签署知情同意书时受试者的年龄必须介于18 至80 岁之间。 3 有记录表明在访视1 前至少12 个月医生诊断为哮喘。 4 在访视1 前至少6 个月，根据GINA 指南(GINA 2017)，接受医生处方哮喘控制药物中高剂量ICS 的受试者。 5 必须有记录表明在访视1 前至少3 个月接受中高剂量ICS(≥500μg 丙酸氟替卡松干粉制剂等效每日总剂量)总日剂量治疗。ICS 可包含在ICS/LABA 复方制剂中。 6 根据标准治疗，要求至少接受一种其他维持哮喘控制用药；如，LABA、LTRA、茶碱、LAMA、色甘酸钠等。必须有记录表明在访视1 前至少3 个月使用其他哮喘控制药物。 7 在访视2 或访视2a 时，早晨BD 前FEV1 <80%预计正常值。 8 有以下任一证据记录证明患有哮喘： 访视1前的12个月内有可逆性检测FEV1 ≥12%和≥200 mL的历史记录。 或者 访视2或访视2a时，筛选期间BD(沙丁胺醇)后可逆性检测FEV1 ≥12%和≥200 mL(给予4喷沙丁胺醇后15-30 min)。 注：如表1 SoA中所述，所有受试者在访视2或访视2a时必须进行BD给药后的肺活量测定以评估可逆性。除非在访视2或访视2a时未证明可逆性，则可逆性报告的历史记录将作为此条入选标准的证据。 9 有记录表明在访视1 前的12 个月内发生过至少2 次哮喘急性发作，其中至少有 1 次急性发作应在使用中高剂量ICS 治疗期间。 10 访视1 时ACQ-6 评分≥1.5 11 访视1 时体重 ≥40 kg 12 访视1 时有生育能力的女性受试者的血清妊娠试验呈阴性。 13 有生育能力且有未结扎绝育的男性伴侣的性活跃女性受试者必须自筛选开始使用高效避孕方法，且必须同意在IP 末次给药后16 周内持续采用避孕措施。在该时间点后是否停止避孕应与研究医生进行讨论。定期禁欲、安全期避孕法和体外排精法均是不合理的避孕方法。 14 随机当天ACQ-6 评分≥1.5 15 随机前7 天内满足至少以下任何一项：≥ 2 天的白天或夜间症状评分≥1、 > 2 天使用急救药物SABA、哮喘引起夜间憋醒≥ 1 次 16 导入期电子日记的最小依从性为70%(在包括随机当天(第0 天)在内的21 天期间至少有15 天完全依从)。 17 在随机前的7 天内(第-7 天夜间评估 至第0 天(随机访视)早晨评估)，至少有4 天完全依从(夜间和次日早晨)。 18 在导入期间，在电子日记中收集背景哮喘用药的最小依从性为70%(在包括随机当天(第0 天)在内的21 天期间至少有15 天完全依从)。缺失电子日记数据的日期视为不依从该标准。 19 导入期间，吸入器、峰流速仪和肺功能的使用技术是可接受的。
排除标准	1 伴有除哮喘以外的临床重大肺部疾病(例如，活动性肺部感染、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管扩张、肺纤维化、囊性纤维化、与肥胖相关的低通气综合征、肺癌、α1抗胰蛋白酶缺乏症和原发性纤毛运动障碍)或伴有除哮喘之外的导致外周血嗜酸性粒细胞计数升高的肺部或全身疾病(例如，过敏性支气管肺曲霉病/真菌病、Churg-Strauss 综合征、嗜酸性粒细胞增多综合征)。 2 经研究者判断尚未稳定的任何疾病，包括但不限于不稳定的心血管、胃肠道、肝脏、肾脏、神经系统、肌肉骨骼、传染性、内分泌、代谢、血液学、精神疾病或重大身体损伤，可能：在整个研究期间影响受试者的安全性、影响研究结果或结果解读、妨碍受试者完成整个研究期的能力。 3 癌症病史：患有基底细胞癌、皮肤局限性鳞状细胞癌或宫颈原位癌的患者，如果在访视1 前患者完成治愈性治疗已经至少12 个月，则可以入组本研究、患有其他恶性肿瘤的患者，如果在访视1 前患者完成治愈性治疗已经至少5年，则可以入组本研究。 4 在访视1 前2 周内或导入期间，出现具有临床意义的感染病史，包括上呼吸道感染(URTI)和下呼吸道感染(LRTI)，并需要抗生素或抗病毒药物治疗。 5 在访视1 前6 个月内诊断为蠕虫寄生虫感染，未接受标准治疗或标准治疗无效。 6 当前为吸烟者或吸烟史≥ 10包-年的受试者以及使用电子烟产品（包括电子香烟）的受试者。吸烟史<10包-年的既往吸烟者以及电子烟产品的使用者必须在访视1前的至少6个月停止使用，方可有资格参与研究。 7 在访视1 前12 个月内有长期酗酒或药物滥用史。 8 在访视1 前12 个月内患有需要治疗的结核病。 9 已知有免疫缺陷疾病，包括在访视1 时人类免疫缺陷病毒(HIV)试验呈阳性，或通过病历和/或受试者口头报告确认受试者正在服用抗逆转录病毒药物。 10 在访视1 前8 周内进行过大手术或计划在研究期间进行需要全身麻醉或住院治疗＞1 天的手术。 11 在访视1前4个月内或5个半衰期(以较长者为准)内接受过任何已上市或试验用生物制剂，或者在访视1前30天内或5个半衰期(以最长者为准)内接受过任何试验用非生物制剂。注：允许既往接受过生物治疗的患者入选研究，前提是满足适当洗脱期的要求。 12 在随机前12 个月内接受过以下药物治疗：全身免疫抑制剂/免疫调节药物(如甲氨蝶呤、环孢菌素等)，用于哮喘/哮喘急性加重治疗的OCS 除外。 13 在访视1 前30 天内接受过免疫球蛋白或血液制品。 14 在访视1 前15 天内接受过T2 细胞因子抑制剂甲磺司特治疗。 15 在随机化前30天和研究期间（包括随访期）接种过减毒活疫苗，和/或在随机前28天内接种过任何COVID-19疫苗。 16 访视1 前的12 个月内接受过支气管热成型术。 17 已知有IP 成分过敏史，或有研究者认为会妨碍受试者参与研究的药物或其他过敏原病史 18 既往接受任何生物治疗后出现速发过敏性反应的病史或有免疫复合物病(III 型超敏反应)的诊断记录。 19 当前正在参加另一项涉及IP用药的临床研究。 20 既往曾经随机进入本研究或任何其他tezepelumab 研究。 21 参与研究计划和/或实施的人员，包括阿斯利康员工和/或研究中心工作人员，或研究中心或申办方员工的亲属。 22 导入期间出现任何有临床意义的异常发现，包括体格检查、生命体征、ECG、血液学检查、临床生化或尿分析，研究者判断参加试验可能会使患者处于风险中，或可能影响研究结果或妨碍患者完成整个研究过程的能力。 23 访视1时，活动性肝脏疾病的证据，包括黄疸或天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶或碱性磷酸酶，超过正常值上限(ULN)的2倍。 24 乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎病毒抗体血清学筛查呈阳性，或有乙型或丙型肝炎病史。有乙肝疫苗接种史但无乙型肝炎病史的患者可以参加研究。 25 妊娠、哺乳或哺乳期妇女。 26 不愿意或研究者判断无法遵守研究流程。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Tezepelumab 用法用量:注射剂；规格 110mg/mL；皮下注射给药，每四周一次；每次注射209mg/1.9mL；用药时程：用药48周，共计13次 2 中文通用名:NA 英文通用名:Tezepelumab 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:110mg/mL 用法用量:皮下注射，每次注射209mg/1.9mL 用药时程:每4周一次、共计13次
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Tezepelumab匹配安慰剂 用法用量:安慰剂注射液、250 mM L-脯氨酸、10 mM醋酸盐、0.7% (w/v)羧甲基纤维素钠、0.01% (w/v)聚山梨酯80，pH为5.0的溶液配制；规格 110mg/mL；皮下注射给药，每四周一次；每次注射1.9mL；用药时程：用药48周，共计13次。 2 中文通用名:Tezepelumab匹配安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:NA 用法用量:皮下注射，每次注射1.9mL 用药时程:每4周一次、共计13次

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 哮喘急性发作年化发生率(AAER) 52周期间 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在给药前以及使用支气管扩张剂前(BD 给药前)1 秒用力呼气量(FEV1)相对基线的变化 第52周 有效性指标 2 12岁及以上患者的标准化哮喘生活质量问卷(AQLQ(S)+12)总评分相对基线的变化。 第52周 有效性指标 3 哮喘控制问卷-6(ACQ-6)评分相对基线的变化 第52周 有效性指标 4 每周平均哮喘症状日记评分相对基线的平均变化 第52周 有效性指标 5 至首次哮喘急性发作的时间 52周期间 有效性指标 6 发生≥1 次哮喘急性发作的受试者比例 第52周 有效性指标 7 与急诊室访视或住院有关的急性发作年化发生率 52周期间 有效性指标 8 呼出气一氧化氮FENO(ppb)、外周血嗜酸性粒细胞、总血清IgE分别相对基线的变化 第52周 有效性指标 9 每周急救药物平均使用量、每周每日早晨和夜间平均呼气峰流速(PEF)、每周夜间平均憋醒次数分别相对基线的变化 第52周 有效性指标 10 哮喘相关资源利用(如计划外医生访视、计划外医生电话随访、使用其他哮喘用药) 52周期间 有效性指标 11 血清谷浓度和抗药抗体发生率 第0周，第24周，第52周和第64周 有效性指标 12 欧洲生活质量5维度5水平问卷(EQ-5D-5L)评分 第52周 有效性指标 13 不良事件(包括严重不良事件[SAE]) ：生命体征、12 导联ECG、 临床实验室检验(血液学检查、临床生化、 尿分析) 自签署知情同意至整个治疗期间和随访期间. 安全性指标

无 有

1	姓名	钟南山	学位	荣誉博士	职称	院士
	电话	020-83062865	Email	Nanshan@vip.163.com	邮政地址	广东省-广州市-越秀区沿江西路151号广州医科大学附属第一医院
	邮编	510120	单位名称	广州医科大学附属第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	广州医科大学附属第一医院	钟南山	中国	广东省	广州市
2	广州医科大学附属第一医院	杨新艳	中国	广东省	广州市
3	北京医院	李燕明	中国	北京市	北京市
4	吉林大学第一医院	彭丽萍	中国	吉林省	长春市
5	中南大学湘雅医院	冯俊涛	中国	湖南省	长沙市
6	四川大学华西医院	刘春涛	中国	四川省	成都市
7	福建省立医院	陈愉生	中国	福建省	福州市
8	海南省人民医院	蔡兴俊	中国	海南省	海口市
9	南华大学附属第一医院	王卫忠	中国	湖南省	衡阳市
10	内蒙古自治区人民医院	云春梅	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
11	内蒙古医科大学附属医院	王立红	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
12	湖州市中心医院	王斌	中国	浙江省	湖州市
13	南昌大学第一附属医院	张伟	中国	江西省	南昌市
14	上海交通大学医学院附属同仁医院	金晓燕	中国	上海市	上海市
15	中国人民解放军北部战区总医院	陈萍	中国	辽宁省	沈阳市
16	河北医科大学第二医院	阎锡新	中国	河北省	石家庄市
17	华中科技大学同济医学院附属同济医院	赵建平	中国	湖北省	武汉市
18	苏北人民医院	徐兴祥	中国	江苏省	扬州市
19	郑州大学第一附属医院	张国俊	中国	河南省	郑州市
20	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	应可净	中国	浙江省	杭州市
21	东南大学附属中大医院	朱晓莉	中国	江苏省	南京市
22	江苏省人民医院	黄茂	中国	江苏省	南京市
23	南京市第一医院	谷伟	中国	江苏省	南京市
24	温州医科大学附属第二医院	戴元荣	中国	浙江省	温州市
25	中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院	王彦	中国	重庆市	重庆市
26	中国人民解放军总医院	解立新	中国	北京市	北京市
27	首都医科大学附属北京天坛医院	张杰	中国	北京市	北京市
28	遵义医科大学附属医院	欧阳瑶	中国	贵州省	遵义市
29	新疆医科大学第一附属医院	王在义	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
30	武汉市第四医院	卢桥发	中国	湖北省	武汉市
31	中山大学附属第五医院	刘晶	中国	广东省	珠海市
32	济南市中心医院	邢春燕	中国	山东省	济南市
33	浙江省台州医院	冯加喜	中国	浙江省	台州市
34	金华市中心医院	朱丹	中国	浙江省	金华市
35	内蒙古包钢医院	杨敬平	中国	内蒙古自治区	包头市
36	中国医科大学附属盛京医院	赵立	中国	辽宁省	沈阳市
37	上海交通大学医学院附属瑞金医院	汤葳	中国	上海市	上海市
38	复旦大学附属中山医院	金美玲	中国	上海市	上海市
39	临沂市人民医院	孙凤春	中国	山东省	临沂市
40	中山大学附属第一医院	郭禹标	中国	广东省	广州市
41	福建医科大学附属第二医院	陈晓阳	中国	福建省	泉州市
42	华中科技大学同济医学院附属协和医院	周琼	中国	湖北省	武汉市
43	贵州医科大学附属医院	胡系伟	中国	贵州省	贵阳市
44	Lung Center of the Philippines	Lawrence Raymond	菲律宾	Quezon City	Quezon City
45	Healthlink Medical-Surgical-Dental Clinics and Diagnostic Center	Ronnie Samoro	菲律宾	Iloilo City	Iloilo City
46	Yonsei University Severance Hospital	Jung-Won Park	韩国	Seoul	Seoul
47	Jeonbuk National University Hospital	YongChul Lee	韩国	Jeonju	Jeonju
48	Yeungnam University Medical Center	Kwan Ho Lee	韩国	Daegu	Daegu
49	The Catholic Univ. of Korea, Eunpyeong St.Mary’s Hospital	Sang Haak Lee	韩国	Seoul	Seoul
50	Asan Medical Center	You Sook Cho	韩国	Seoul	Seoul
51	The Catholic University of Korea, Seoul St Mary's Hospital	Sook Young Lee	韩国	Seoul	Seoul
52	Ajou University Hospital	Hae-Sim Park	韩国	Suwon	Suwon
53	Chungbuk National University Hospital	Mi-Kyeong Kim	韩国	Cheongju	Cheongju
54	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院	何慧洁	中国	内蒙古自治区	包头市
55	云南省第一人民医院	张云辉	中国	云南省	昆明市
56	北京积水潭医院	戴丽	中国	北京市	北京市
57	重庆市人民医院	黄勇	中国	重庆市	重庆市
58	首都医科大学附属北京朝阳医院	黄克武	中国	北京市	北京市
59	徐州医科大学附属医院	陈碧	中国	江苏省	徐州市
60	天津市第一中心医院	蒋萍	中国	天津市	天津市
61	广州医科大学附属第三医院	魏立平	中国	广东省	广州市
62	中南大学湘雅二医院	蔡珊	中国	湖南省	长沙市
63	青海省人民医院	顾玉海	中国	青海省	西宁市
64	甘肃省人民医院	刘华	中国	甘肃省	兰州市
65	广西医科大学第二附属医院	柳广南	中国	广西壮族自治区	南宁市
66	昆明医科大学第一附属医院	李薇	中国	云南省	昆明市
67	南方医科大学南方医院	蔡绍曦	中国	广东省	广州市
68	安徽省胸科医院	方浩徽	中国	安徽省	合肥市
69	重庆医科大学附属第一医院	郭述良	中国	重庆市	重庆市
70	深圳市人民医院	陈荣昌	中国	广东省	深圳市
71	徐州市中心医院	武焱旻	中国	江苏省	徐州市
72	淄博市中心医院	陈佑生	中国	山东省	淄博市
73	西安交通大学第二附属医院	杨拴盈	中国	陕西省	西安市
74	中日友好医院	林江涛	中国	北京市	北京市
75	潍坊市第二人民医院	杨国儒	中国	山东省	潍坊市
76	The Medical City Iloilo	Irma Melissa Borreros	菲律宾	Iloilo City	Iloilo City

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2019-06-28
2	广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2021-02-09
3	广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2021-11-29
4	广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2021-12-16
5	广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2022-08-15
6	广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2022-12-02
7	广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2023-11-10

已完成

目标入组人数	国内: 288 ； 国际: 396 ；
已入组人数	国内: 313 ； 国际: 405 ；
实际入组总人数	国内: 313  ； 国际: 405 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-07-02；     国际：2019-06-14；
第一例受试者入组日期	国内：2020-08-07；     国际：2019-07-24；
试验完成日期	国内：2024-08-13；     国际：2024-08-13；

序号	版本号	版本日期
1	1.0	2024-10-16