登记号	CTR20170961
相关登记号
药物名称	AG-221
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	急性髓系白血病
试验专业题目	IDH2突变晚期急性髓系白血病老年受试者中比较AG-221和常规治疗有效和安全性III期多中心开放标签随机研究
试验通俗题目	AG-221治疗晚期急性髓系白血病有效性和安全性研究
试验方案编号	AG-221-AML-004 方案修正案1.1中国版；方案修正案2.1中国版	方案最新版本号	修正案 2.1 中国版
版本日期:	2017-11-30	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	黑红亚	联系人座机	010-58237432	联系人手机号
联系人Email	Lydia.Hei@bms.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区建国门外大街乙十二号双子座大厦东塔办公楼12层01B	联系人邮编	100022

以总生存期（OS）为评价指标，以常规治疗方案（CCR）为参照，在经二线或三线AML疗法治疗后难治或复发且有IDH2突变的60岁或以上AML受试者中确定AG-221的主要疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	60岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者在签署ICF时年龄≥ 60岁 2 根据世界卫生组织分类标准（附录B）受试者患有原发性（即新发）或继发性（骨髓增生异常症或骨髓增殖性肿瘤进展，或治疗相关性）急性髓性白血病 3 受试者曾接受二线或三线急性髓系白血病治疗（关于既往急性髓系白血病治疗药物/方案的定义，参见附录G；注意，对于患有继发于既往更高风险[根据国际预后评分系统为中危-2或高风险]骨髓增生异常症的急性髓系白血病并接受低甲基化药物[例如阿扎胞苷或地西他滨]治疗的受试者，如果在低甲基化治疗期间或治疗后短期内（例如60天内）出现急性髓系白血病疾病进展，则可将低甲基化治疗视为一种治疗方式/方案。） 4 受试者有如下疾病状态：a 经二线或三线/强化急性髓系白血病疗法（例如“7+3”方案）治疗后难治或治疗后复发：骨髓中至少5%白血病原始细胞（强化治疗的最小疗程数由研究者自行决定），或b 经二线或三线低强度急性髓系白血病疗法（例如低剂量阿糖胞苷、阿扎胞苷或地西他滨）治疗后难治或治疗后复发：至少2个治疗疗程后骨髓中至少5%白血病原始细胞 5 受试者符合标准并且愿意接受由研究者预先选定的常规治疗方案（注：患有退行性和中毒性脑病的受试者，特别是在使用氨甲喋呤或接受电离辐射治疗后，不应该服用阿糖胞苷。） 6 受试者符合东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0、1或2 7 受试者骨髓穿刺液和外周血样本经中心实验室检测（使用“仅供研究使用”的聚合酶链式反应法、Abbott实时IDH2）为IDH2基因突变，并且经过骨髓穿刺液和/或外周血确认阳性（注：如因中心实验室检测结果延迟而导致了由当地评估确认为IDH2基因突变的受试者无法获得紧急临床处置，则在医学监查员批准的情况下，该受试者可视为符合随机分配的条件。） 8 受试者器官功能符合如下要求：天冬氨酸氨基转移酶（AST）/血清谷草转氨酶（SGOT）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）/血清谷丙转氨酶（SGPT）≤3×正常上限（ULN），除非经医学监察员审核后认为是白血病器官浸润所致；且血清总胆红素≤1.5×ULN，除非经医学监察员审核后考虑是Gilbert综合征（例如UGT1A1基因突变）或白血病器官浸润；且根据肾病饮食改良(MDRD)肾小球滤过率(GFR)，计算的肌酐清除率>30 mL/min：肾小球滤过率 (mL/min/1.73 m2) = 175 × (血清肌酐)-1.154 ×(年龄)-0.203× (0.742，若为女性) × (1.212，若为非裔美国人) 9 若符合下列条件，育龄女性患者（FCBP） 可以参加：在筛选时和整个研究期间以及末次研究治疗后4个月（阿糖胞苷末次给药后6个月），同意实行绝对禁欲 或使用高效避孕方法（例如，联合用药[含雌激素和孕激素]或仅使用与抑制排卵相关的孕激素，口服、注射、阴道内、贴片或可植入激素类避孕药；双侧输卵管阻塞；宫内节育器；宫内激素释放系统；或男性伴侣绝育[注意，伴侣切除输精管是一种高效避孕方法，前提是该伴侣是FCBP试验参与者的唯一性伴侣且已接受手术成功的医学鉴定]）；且筛选期孕检血清人体绒毛膜促性腺激素β亚基（β-hCG）阴性（灵敏度至少25 mIU/mL）；且治疗期试验治疗开始前72小时内血清或尿液β-hCG孕检阴性（研究者按照地方规范决定）。（注意：如果筛选血清孕检是在试验治疗开始前72小时内实施，则可将其作为试验治疗开始前的检测结果） 10 男性受试者必须同意在筛选时和整个研究期间实施绝对禁欲 或与非妊娠的育龄女性伴侣使用高效避孕方法（如上所述），并应在研究期间和末次研究治疗后4个月（末次阿糖胞苷给药后6个月；在加拿大，末次阿扎胞苷给药后6个月）内避免使其伴侣受孕。 11 在任何研究相关评价/操作实施前，受试者必须理解并且自愿签署ICF 12 受试者愿意并且能够遵循研究访视日程和其他试验方案要求
排除标准	1 根据形态学、免疫分型、分子检测或染色体核型怀疑或者证实受试者患有急性早幼粒细胞白血病 2 受试者患有继发于慢性髓系白血病（CML，附录C）的急性髓系白血病 3 受试者曾接受了针对IDH2突变的靶向药物治疗 4 受试者在试验治疗开始前14天内曾接受系统性抗癌治疗或放疗。注意试验治疗开始前使用羟基脲控制白细胞增多是允许的（但是，羟基脲不应在使用阿扎胞苷前72小时或使用之后给药）。 5 试验治疗开始前受试者曾接受非细胞毒性或研究性药物<14天或5个半衰期（以时间较长者为准） 6 试验治疗开始前60天内受试者曾接受造血干细胞移植治疗，或筛选期正在接受造血干细胞移植治疗后的免疫抑制治疗，或出现具有临床意义的移植物抗宿主病（GVHD）。造血干细胞移植治疗后口服稳定剂量的类固醇药物和/或使用局部类固醇药物治疗现患的皮肤移植物抗宿主病是允许的。 7 受试者因先前的治疗出现持续的、具有临床意义的非血液学毒性。 8 受试者患有或者疑似患有中枢神经系统（CNS）白血病。仅在筛选期疑似中枢神经系统受到白血病累及时需要进行脑脊液评价。 9 受试者有未控制的活动性全身真菌、细菌或病毒感染（定义为正在出现与感染相关的体征/症状并且虽然已经采用适宜的抗生素、抗病毒治疗和/或其他治疗也不能改善） 10 受试者出现直接危及生命、严重的白血病并发症如未控制的出血、肺炎伴低氧或休克、和/或弥散性血管内凝血 11 试验治疗开始前6个月内受试者出现明显的活动性心脏疾病，包括纽约心脏协会（MYHA）分级III或IV级的充血性心衰（附录E）；急性冠脉综合征（ACS）；和/或卒中；或者试验治疗开始前28天内经超声心动图（EHCO）或多门控采集（MUGA）获得左室射血分数（LVEF）<40% 12 受试者曾患有除MDS、MPN或AML外的恶性肿瘤，除非受试者在试验治疗开始前已经无病生存≥1年。但是，具有下列病史/伴发疾病的受试者是允许纳入的：皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，宫颈原位癌，乳腺原位癌，意外发现的前列腺癌（采用肿瘤、淋巴结、转移临床分期系统划分为T1a或T1b期） 13 受试者的人类免疫缺陷病毒（HIV）血清反应阳性或者有活动性感染，或有乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）活动性感染 14 受试者有吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或其他限制口服药物胃肠道吸收的疾病 15 受试者患有未控制的高血压（收缩期血压[BP]>180 mmHg或者舒张期BP>100 mmHg） 16 受试者是孕期或哺乳期女性 17 已知受试者对试验治疗任意成分过敏或者疑似过敏 18 受试者正在服用已知可延长QT间期的药物（在8.2节中列出），除非受试者可在研究治疗开始前至少5个半衰期转至其他药物 19 在筛选期受试者QTc间期（即Fridericia校正[QTcF]）≥450 ms或者具有其他延长QT间期或增加心律失常风险的事件（如心衰、低钾血症、长QT间期综合征家族史）风险的因素 20 如果受试者正在服用下列敏感性CYP底物药物且治疗浓度范围较窄的药物，则将被排除，除非试验治疗前至少5个半衰期受试者可以换用其他药物：紫杉醇和多西他赛（CYP2C8）、苯妥英钠（CYP2C9）、S-美分妥因（CYP2C19）、硫利达嗪（CYP2D6）、茶碱和替扎尼定（CYP1A2） 21 如果受试者正在服用乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运子敏感性底物瑞舒伐他汀，则将被排除，除非试验治疗前至少5个半衰期受试者可以换用其他药物 22 受试者有明显的医学疾病、实验室指标异常或者妨碍受试者参与研究的精神疾病 23 受试者有任何实验室指标异常的疾病，且如果其参与研究可能出现无法接受的风险 24 受试者患有可干扰研究数据解读的疾病

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:AG-221 用法用量:片剂；规格：50mg; 100mg; 150mg; 200mg；口服；剂量100mg；每天一次；用药时程：方案未限定治疗周期数，按每28天一个周期治疗直到研究结束，只要受试者受益于研究

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:阿扎胞苷；英文名：Azacitidine；商品名：维达莎 用法用量:无菌冻干粉剂；规格100mg；皮下注射，剂量75 mg/ m2；每天一次；用药时程：方案未限定研究治疗周期数，按每28天的周期第1至7天使用；直到试验结束或患者退出研究 2 中文通用名:阿糖胞苷；英文名：Cytarabine；商品名：赛德萨 用法用量:粉针剂；每瓶1ml含100mg有效剂量；皮下注射；每天2次；用药时程：方案未限定研究治疗周期数，每28天的周期第1到10天使用; 直到试验结束或患者退出研究 3 中文通用名:阿糖胞苷；英文名：Cytarabine；商品名：赛德萨 用法用量:粉针剂；每瓶5ml含500mg有效剂量；静脉注射；0.5 至 1.5 g/m2；每天一次；用药时程：方案未限定研究治疗周期数，每28天的周期使用3-6天的治疗; 直到试验结束或患者退出研究 4 中文通用名:阿扎胞苷；英文名：Azacitidine；商品名：维达莎 用法用量:无菌冻干粉剂；规格100mg；皮下注射，剂量75 mg/ m2；每天一次；用药时程：方案未限定研究治疗周期数，按每28天的周期第1至7天使用；直到试验结束或患者退出研究

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期 从最后一名患者随机最长至28月后 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总缓解率 从最后一名患者随机最长至28月后 有效性指标+安全性指标 2 无事件生存期 从最后一名患者随机最长至28月后 有效性指标+安全性指标 3 缓解持续时间 从最后一名患者随机最长至28月后 有效性指标+安全性指标 4 至缓解时间 从最后一名患者随机最长至28月后 有效性指标+安全性指标 5 30天和60天时的治疗死亡率 从最后一名患者随机最长至28月后 有效性指标+安全性指标 6 1年生存率 从最后一名患者随机最长至28月后 有效性指标+安全性指标 7 总缓解率 从最后一名患者随机最长至28月后 有效性指标+安全性指标 8 完全缓解率 从最后一名患者随机最长至28月后 有效性指标+安全性指标 9 血液学改善率 从最后一名患者随机最长至28月后 有效性指标+安全性指标 10 干细胞移植治疗比例 从最后一名患者随机最长至28月后 有效性指标+安全性指标 11 至治疗失败的时间 从最后一名患者随机最长至28月后 有效性指标+安全性指标 12 安全性和耐受性 从最后一名患者随机最长至28月后 有效性指标+安全性指标 13 生活质量问卷 从最后一名患者随机最长至28月后 有效性指标+安全性指标 14 总缓解率 从最后一名患者随机最长至78月后 有效性指标+安全性指标 15 无事件生存期 从最后一名患者随机最长至78月后 有效性指标+安全性指标 16 缓解持续时间 从最后一名患者随机最长至78月后 有效性指标+安全性指标 17 至缓解时间 从最后一名患者随机最长至78月后 有效性指标+安全性指标 18 30天和60天时的治疗死亡率 从最后一名患者随机最长至78月后 有效性指标+安全性指标 19 1年生存率 从最后一名患者随机最长至78月后 有效性指标+安全性指标 20 总缓解率 从最后一名患者随机最长至78月后 有效性指标+安全性指标 21 完全缓解率 从最后一名患者随机最长至78月后 有效性指标+安全性指标 22 血液学改善率 从最后一名患者随机最长至78月后 有效性指标+安全性指标 23 干细胞移植治疗比例 从最后一名患者随机最长至78月后 有效性指标+安全性指标 24 至治疗失败的时间 从最后一名患者随机最长至78月后 有效性指标+安全性指标 25 安全性和耐受性 从最后一名患者随机最长至78月后 有效性指标+安全性指标 26 生活质量问卷 从最后一名患者随机最长至78月后 有效性指标+安全性指标

有 有

1	姓名	王建祥	学位	医学博士	职称	教授
	电话	86 22 23909083	Email	wangjx@medmail.com.cn	邮政地址	天津市-天津市-中国天津市和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病研究所

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病研究所	王建祥	中国	天津市	天津市
2	北京大学第三医院	景红梅	中国	北京	北京
3	长海医院	王建民	中国	上海	上海
4	福建医科大学附属协和医院	胡建达	中国	福建	福州
5	浙江大学医学院附属第一医院	金洁	中国	浙江	杭州
6	中南大学附属湘雅第三医院	刘竞	中国	湖南	长沙
7	上海交通大学医学院附属瑞金医院	李军民	中国	上海	上海
8	中国人民解放军总医院	于力	中国	北京	北京
9	广东省人民医院	杜欣	中国	广东	广州
10	华西医院	刘霆	中国	四川	成都
11	中国医科大学第一医院	李艳	中国	辽宁	沈阳
12	华中科技大学同济医学院附属同济医院	周剑锋	中国	湖北	武汉
13	河南省肿瘤医院	魏旭东	中国	河南	郑州
14	吉林大学第一医院	高素君	中国	吉林	长春
15	Yale University School of Medicine	Amer Zeidan	美国	Connecticut	New Haven
16	Massachusetts General Hospital	Amir Fathi	美国	Massachusettes	Boston
17	Princess Margaret Cancer Centre	Andre Schuh	加拿大	Ontario	Toronto
18	The Alfred Hospital	Andrew Wei	澳大利亚	Vic	Melbourne
19	Hospital Universitario La Princesa	Angela Figuera	西班牙	Madrid	Madrid
20	Vseobecna Fakultni Nemocnice v Praze	Anna Jonasova	捷克共和国	NA	Praha 2
21	Hospital haut leveque	Arnaud Pigneux	法国	Gironde	Pessac
22	University Hospitals Cleveland Medical Center	Brenda Cooper	美国	Ohio	Cleveland
23	CHRU Claude Huriez	Bruno Quesnel	法国	Nord	Lille
24	Duke University Medical Center	Carlos DeCastro	美国	North Carolina	Durham
25	Cliniques Universitaires UCL de Mont-Godine	Carlos Graux	比利时	Namur	Yvoir
26	University of Southern California Norris Cancer Center	Casey O'Connell	美国	California	Los Angeles
27	Sociedade Beneficente de Senhoras Hospital Sirio Libanes	Celso Silva Arrais	巴西	San Paulo	San Paulo
28	Hopital Purpan	Christian Recher	法国	NA	Toulouse
29	Universitatsklinikum Carl Gustav Carus an der TU Dresden	Christoph Rollig	德国	Sachsen	Dresden
30	Shands Cancer Center University of Florida	Christopher Cogle	美国	California	Los Angeles
31	UCLA School of Medicine Hematology Oncology	Christopher Seet	美国	Florida	Gainesville
32	Odense University Hospital	Claus Marcher	丹麦	NA	Odense C
33	MD Anderson Cancer Center The University of Texas	Courtney DiNardo	美国	Texas	Houston
34	University of Florida Health Cancer Center at Orlando Health	Daniel Landau	美国	Colorado	Aurora
35	University of Colorado Cancer Center	Daniel Pollyea	美国	Florida	Orlando
36	Penn State Hershey Medical Center	David Claxton	美国	Pennsylvania	Hershey
37	Queen Marys NHS Trust	David Taussig	英国	Surrey	Sutton
38	Royal Adelaide Hospital Institute of Medical and Veterinary Science	Devendra Hiwase	澳大利亚	SA	Adelaide
39	Universitatsklinikum Leipzig	Dietger Niederwieser	德国	Sachsen	Leipzig
40	AZ St-Jan Brugge Oostende AV	Dominik Selleslag	比利时	West-Vaanderen	Brugge
41	Fundacao Hospital Amaral Carvalho	Ederson Mattos	巴西	San Paulo	Jau
42	Unviversitatsklinikum Aachen	Edgar Jost	德国	NA	Aachen
43	Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital	Elena Martynova	俄罗斯	NA	NA
44	Hopital Saint Louis	Emmanuel Raffoux	法国	NA	Paris
45	Azienda Ospedaliera “Bianchi-Melacrino-Morelli”	Esther Oliva	意大利	NA	Reggio Calabria
46	Roswell Park Cancer Institute	Eunice Wang	美国	New York	Buffalo
47	Memorial Sloan Kettering Cancer Center	Eytan Stein	美国	New York	New York
48	Ospedale Cardarelli	Felicetto Ferrara	意大利	NA	Napoli
49	Medizinische Hochschule HannoverZentrum Innere Medizin	Felicitas Thol	德国	NA	Hannover
50	Ospedale di Circolo di Varese	Francesco Passamonti	意大利	Lombardia	Varese
51	Kings College Hospital	Ghulam Mufti	英国	London	London
52	Policlinico S. Orsola - Malpighi	Giovanni Martinelli	意大利	NA	Bologna
53	AO Spedali Civili di Brescia	Giuseppe Rossi	意大利	Lombardia	Brescia
54	Royal Brisbane Hospital	Glen Kennedy	澳大利亚	Qld	Herston
55	Aarhus Sygehus	Hans Ommen	丹麦	NA	Arhus
56	Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust	Harpeet Kaur	英国	Yorkshire	Sheffield
57	Royal Prince Alfred Hospital	Harry Iland	澳大利亚	New South Wales	Camperdown
58	University Hospital of Ulm	Hartmut Dohner	德国	Baden-Wurttemberg	Ulm
59	The Catholic University of Korea Seoul - Saint Mary's Hospital	Hee-Je Kim	韩国	NA	Seoul
60	Medical University of Graz	Heinz Sill	奥地利	NA	Graz
61	Cleveland Clinic Foundation	Hetty Carraway	美国	Ohio	Cleveland
62	Hwasun Chonnam National University Hospital	Hyeoung Joon Kim	韩国	NA	Hwasun
63	Concord Repatriation General Hospital	Ilona Cunningham	澳大利亚	New South Wales	Concord
64	UZ Gent	Ine Moors	比利时	Oost-Vlaanderen	Gent
65	Montefiore Medical Center Albert Einstein Cancer Center	Ioannis Mantzaris	美国	New york	Bronx
66	University of Alberta	Irwindeep Sandhu	加拿大	Alberta	Edmonton
67	John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center	Jaime Koprivnikar	美国	District of Columbia	Washington
68	St Bart's London	Jamie Cavenagh	英国	NA	London
69	Strong Health System	Jason Mendler	美国	New york	Rochester
70	CHU Grenoble	Jean-Yves Cahn	法国	NA	Grenoble
71	Fakultni nemocnice Brno	Jiri Mayer	捷克共和国	NA	Brno
72	McGill University Health Center	John Storring	加拿大	Quebec	Montreal
73	University Hospital of Wales - Cardiff	Jonathan Kell	英国	NA	Cardiff
74	Hospital Clinic I Provincial de Barcelona	Jordi Esteve	西班牙	Barcelona	Barcelona
75	Hospital de la Santa Creu i Sant Pau	Jordi Sierra	西班牙	Barcelona	Barcelona
76	Universitatsklinikum Frankfurt	Jorg Chromik	德国	Hessen	Frankfurt
77	Hospital Universitario Virgen Del Rocio	Jose Francisco Falantes	西班牙	NA	Sevilla
78	Samsung Medical Center	Jun Ho Jang	韩国	NA	Seoul
79	Severance Hospital, Yonsei University Health System	June-Won Cheong	韩国	NA	Yousei
80	University of Miami Sylvester Cancer Research Center	Justin Watts	美国	Florida	Miami
81	TU München - Klinikum rechts der Isar	Katharina Gotze	德国	NA	Munchen
82	Hospital de Clinicas de Porto Alegre	Laura Fogliatto	巴西	NA	Porto Alegre
83	Mount Sinai School of Medicine	Lewis Silverman	美国	New York	New York
84	Northshore University Healthsystem Research Institute	Lynne Kaminer	美国	Illinois	Evanston
85	Universitatsklinikum Tubingen	Marcus Schittenhelm	德国	NA	Tubingen
86	Hospital Universitario de Salamanca	Maria Belen Vidriales	西班牙	Castilla y Leon	Salamanca
87	Aalborg Universitetshospital	Maria Kallenbach	丹麦	NA	Aalborg
88	LMU Klinikum der Universitat	Marion Subklewe	德国	NA	Munchen
89	Peter MacCallum Cancer Centre - East Melbourne	Mark Dawson	澳大利亚	Victoria	Melbourne
90	University medicine of the Johannes Gutenberg University Mainz	Markus Radsak	德国	Rheinland-Pfalz	Mainz
91	Robert Bosch Krankenhaus	Martin Kaufmann	德国	NA	Stuttgart
92	CHU d'Angers	Mathilde Hunault	法国	Maine-et-Loire	Angers
93	Casa di Cura La Maddalena	maurizio Musso	意大利	NA	Palermo
94	Rush University Medical Center	Melissa Larson	美国	Illinois	Chicago
95	West Virginia University CTRU	Michael Craig	美国	West Virginia	Morgantown
96	Christie Hospital NHS Trust	Michael Dennis	英国	NA	Manchester
97	Universitatsklinikum Freiburg	美国治疗医生 治疗医院 梅奥诊所 美国最佳医院荣誉榜第1名 克利夫兰诊所 美国最佳医院荣誉榜第2名 约翰霍普金斯医院 美国最佳医院荣誉榜第3名 麻省总医院 美国最佳医院荣誉榜第4名 密歇根大学医院 美国最佳医院荣誉榜第5名 倉敷中央医院 日本综合排名第1名 順天堂医院 日本综合排名第2名 藤田医科大学医院（原藤田保健大学医院) 日本综合排名第3名 北里大学医院 日本综合排名第4名 東京医科大学医院 日本综合排名第5名 新药特效药 甲磺酸依那替尼 米托蒽醌 前沿医讯 抵抗战士