一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20170175 |
| 相关登记号 |
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| 药物名称 |
HMPL-453酒石酸盐
曾用名:无
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| 药物类型 |
化学药物
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临床申请受理号
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企业选择不公示
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| 适应症 |
晚期恶性实体肿瘤 |
| 试验专业题目 |
评价HMPL-453治疗晚期恶性实体肿瘤患者安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的多中心、开放的I/II期临床研究 |
| 试验通俗题目 |
HMPL-453酒石酸盐治疗晚期恶性实体肿瘤的I/II期研究 |
| 试验方案编号 |
2015-453-00CH1；方案版本6.0 |
方案最新版本号
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6.0
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| 版本日期: |
2019-01-02 |
方案是否为联合用药 |
企业选择不公示 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
1.评价口服单药HMPL-453治疗局部晚期或转移性实体瘤患者的安全性和耐受性。
2.确定HMPL-453治疗局部晚期或转移性实体瘤患者的剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）或II期临床研究推荐剂量（RP2D）。
3.在剂量扩展阶段，评价HMPL-453在推荐剂量下治疗伴有FGFR基因异常的局部晚期或转移性实体瘤患者的抗肿瘤活性。
2、试验设计
| 试验分类 |
安全性和有效性
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试验分期 |
其它
其他说明:I/II期
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设计类型 |
单臂试验
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| 随机化 |
非随机化
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盲法 |
开放
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试验范围 |
国内试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
25岁(最小年龄)至
无岁(最大年龄)
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| 性别 |
男+女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
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对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书；
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2
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年龄 ≥ 25岁；
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3
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剂量递增阶段，入组经组织学或细胞学确诊且标准治疗失败，或不能耐受标准治疗，或尚无标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤患者；
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4
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在剂量扩展阶段，入组经组织学确诊的、局部晚期或远处转移且标准治疗失败的、伴有FGF/FGFR基因异常的尿路上皮癌、肝内胆管癌和其他实体瘤以及伴或不伴FGF/FGFR基因异常的间皮瘤；
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5
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在剂量递增阶段，患者应有可评价或可测量病灶（根据RECIST 1.1标准）；在剂量扩展阶段，患者应有可测量病灶（根据RECIST 1.1标准）；
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6
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预计生存期至少12周；
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7
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体能状态评分（ECOG）0-1分；
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8
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女性受试者愿意采取避孕措施（签署知情同意至治疗结束3个月内）。可接受的避孕方式包括输卵管结扎、口服或注射避孕药、宫内节育器、配偶使用避孕套或配偶输精管结扎等。所有激素类避孕措施必须合并配偶使用避孕套等措施。女性受试者禁止在研究期间哺乳，并且在给药前妊娠检查为阴性，或者具有以下情况之一以证实无受孕可能：绝经后妇女（>50岁并且停经至少1年以上），且未接受外源性激素治疗；50岁以下妇女停经至少1年以上，未接受外源性激素治疗，且LH/FSH处于绝经水平；接受了不可逆的绝育手术，包括双侧输卵管切除或结扎、全子宫切除、双侧卵巢切除等；
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9
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男性受试者愿意采取避孕措施（治疗期间及治疗结束3个月内）；
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| 排除标准 |
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1
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既往接受过选择性FGFR抑制剂治疗；
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2
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受试者在过去5年内患有其它恶性肿瘤，经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌，乳腺原位癌和宫颈原位癌除外；
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3
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受试者有原发神经系统肿瘤、脊髓压迫或脑转移；除非受试者没有症状、处于疾病稳定状态，并且在开始研究治疗前至少4周不需要激素治疗；
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4
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免疫功能不全的受试者，比如已知血清学人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性；已知有显著意义的肝病病史，包括病毒性肝炎[慢性乙型肝炎定义为乙肝表面抗原阳性；对于乙肝表面抗原阴性，但核心抗体（HBcAb）阳性受试者需要检测HBV DNA，HBV DNA阳性（>1×104/ml）受试者不能入组；丙型肝炎定义为HCV抗体血清学阳性且HCV RNA阳性（>1×103/ml）]，或其它肝炎，肝硬化；在剂量扩展阶段，乙肝表面抗原阳性但HBV DNA阴性的患者可入组；
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5
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距首次研究用药前3周内接受过已批准或在研的抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫治疗或其他抗肿瘤治疗。促黄体生成素释放激素激动剂（LHRHa）、双磷酸盐或地诺单抗除外；
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6
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距首次研究用药前1周内接受过用于缓解症状的局部放射治疗，或4周内曾对30%以上骨髓进行放疗或大面积放疗；
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7
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距首次研究用药前4周内接受过需要住院进行的重大手术；
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8
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存在以下实验室检查异常：绝对中性粒细胞计数（ANC）＜1.5×109/L；血红蛋白＜90g/L；血小板 < 100 ×109/L；
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9
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存在以下任一肝肾功能不全的情况：无肝转移时，ALT或AST 高于正常值参考范围（ULN）上限的2.5倍；有肝转移时，ALT或AST高于正常值参考范围上限的5倍；血清总胆红素高于正常值参考范围上限的1.5倍；血清肌酐高于正常值参考范围上限的1.5倍合并存在肌酐清除率 < 50 ml/min（依据Cockcroft-Gault公式估算）；注：仅在血清肌酐高于正常值参考范围上限的1.5倍时需要确认肌酐清除率）；
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10
|
国际标准化比值（INR）高于正常值参考范围上限的1.5倍或部分活化凝血酶原时间（aPTT）高于正常值参考范围上限的1.5倍。正在接受华法林抗凝治疗的患者，如INR在2-3除外；
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11
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对于剂量递增阶段，受试者目前或既往存在钙磷代谢异常；对于剂量扩展阶段，患者基线存在钙磷代谢异常，如基线血磷/血钙在正常范围以外，有甲状旁腺疾病史、甲状旁腺手术史、肿瘤溶解、肿瘤样钙盐沉着症等；
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12
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正在服用可能导致血磷和/或血钙升高的药物或膳食补充剂（如钙剂、磷剂、维生素D、甲状旁腺素等）；正在服用可能导致QT间期延长或尖端扭转性室性心律失常的药物（药物列表参考：http://www.qtdrugs.org/）；
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13
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受试者目前或既往存在的有临床意义的异位钙化，包括软组织钙化、肾脏钙化、肠道钙化、心肌钙化、主动脉钙化；
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14
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目前存在经眼科检查确诊的角膜病变，包括但不限于大疱性角膜病变、带状角膜变性、角膜擦伤、角膜溃疡、角膜炎等；目前存在经眼科检查确诊的视网膜脱离（仅剂量扩展阶段）；
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15
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受试者目前或既往存在视网膜脱离史；患者存在深度近视（基于矫正视力0.8时，屈光大于600度）(仅剂量扩展阶段)；
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16
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无论是否使用抗高血压药物，收缩压> 140 mmHg 和/或舒张压> 90 mmHg（仅适用于剂量递增阶段）；
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17
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正在使用细胞色素酶P450 3A4（CYP3A4）强诱导剂或强抑制剂；
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18
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符合下列任一条心脏相关标准：各种有临床意义的心律失常或传导异常，需要临床干预；静息状态下，ECG检查QT间期（QTcF）> 470 msec；各种有临床意义的心血管疾病，包括入组前6个月内的急性心肌梗死、严重或不稳定性心绞痛、冠状动脉搭桥手术、纽约心功能分级（NYHA）III/IV级充血性心衰、需要治疗的室性心律失常、或左心射血分数（LVEF）< 50%等；
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19
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经研究者判断受试者存在任何其他医学状况或者临床显著性实验室指标异常，导致受试者不适宜参加本研究；
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20
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既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复到0或者1级水平（脱发、皮肤色素改变或≤ 2级的神经毒性除外）；
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21
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无法口服研究药物；
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22
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怀孕或哺乳期妇女；
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23
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受试者对HMPL-453活性成分或辅料有过敏史；
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
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1
|
中文通用名:HMPL-453酒石酸盐片
|
用法用量:片剂；25mg；口服，剂量递增阶段初步拟定的起始剂量为50 mg/天，一日1次，每日早晨8:00前用不少于200毫升温水送服，建议在10分钟内饮完。
|
|
2
|
中文通用名:HMPL-453酒石酸盐片
|
用法用量:片剂；100mg；口服，剂量递增阶段初步拟定的起始剂量为50 mg/天，一日1次，每日早晨8:00前用不少于200毫升温水送服，建议在10分钟内饮完。
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3
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中文通用名:HMPL-453酒石酸
|
用法用量:片剂；25mg；口服，剂量递增阶段初步拟定的起始剂量为50 mg/天，一日1次，每日早晨8:00前用不少于200毫升温水送服，建议在10分钟内饮完。
|
|
4
|
中文通用名:HMPL-453酒石酸盐片
|
用法用量:片剂；100mg；口服，剂量递增阶段初步拟定的起始剂量为50 mg/天，一日1次，每日早晨8:00前用不少于200毫升温水送服，建议在10分钟内饮完。
|
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5
|
中文通用名:HMPL-453酒石酸
|
用法用量:片剂；25mg；口服，剂量递增阶段初步拟定的起始剂量为50 mg/天，一日1次，每日早晨8:00前用不少于200毫升温水送服，建议在10分钟内饮完。
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| 对照药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
| 1 |
中文通用名:无
|
用法用量:无
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
根据NCI CTCAE v4.03评价的DLT发生率，及其和研究药物的相关性 |
治疗期间 |
安全性指标
|
|
| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
AE的发生率与类型、有临床意义的实验室指标异常、心电图变化以及生命体征 |
研究期间 |
安全性指标
|
|
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
徐建明 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
教授 |
| 电话 |
13910866712 |
Email |
jmxu2003@163.com |
邮政地址 |
北京市-北京市-丰台区东大街8号内科楼消化肿瘤科 |
| 邮编 |
100080 |
单位名称 |
中国人民解放军第307医院 |
| 2 |
姓名 |
徐瑞华 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
教授 |
| 电话 |
13922206676 |
Email |
Xurh@sysucc.org.cn |
邮政地址 |
广东省-广州市-越秀区东风东路651号肿瘤内科楼8楼 |
| 邮编 |
510060 |
单位名称 |
中山大学肿瘤防治中心 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家或地区 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
中国人民解放军第307医院 |
徐建明 |
中国 |
北京 |
北京 |
| 2 |
中山大学肿瘤防治中心 |
徐瑞华 |
中国 |
广东 |
广州 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
中山大学肿瘤防治中心 |
同意
|
2017-02-15 |
| 2 |
军事医学科学院附属医院药物临床试验伦理委员会 |
同意
|
2017-03-16 |
| 3 |
中山大学肿瘤防治中心 |
同意
|
2018-08-13 |
| 4 |
军事医学科学院附属医院药物临床试验伦理委员会 |
同意
|
2018-08-20 |
| 5 |
中国人民解放军第307医院药物临床试验伦理委员会 |
同意
|
2019-01-22 |
| 6 |
中山大学肿瘤防治中心 |
同意
|
2019-02-14 |
| 7 |
|
|
|
六、试验状态信息
1、试验状态
已完成
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 81 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 33 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 33 ；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2017-06-14；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2017-06-19；
|
|
试验完成日期
|
国内：2020-07-22；
|
七、临床试验结果摘要
| 序号 |
版本号 |
版本日期 |
| 1 |
1.0 |
2020-10-20 |
