登记号	CTR20170108
相关登记号	CTR20150009,CTR20140693,CTR20160705,CTR20160713,
药物名称	马来酸艾维替尼胶囊   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤
试验专业题目	马来酸艾维替尼胶囊治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤的I期临床试验
试验通俗题目	马来酸艾维替尼胶囊I期临床试验
试验方案编号	AC201602AVTN05	方案最新版本号	4.0
版本日期:	2022-03-15	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	张姣月	联系人座机	0571-28909102	联系人手机号	13581855517
联系人Email	jiaoyue.zhang@aceapharma.com	联系人邮政地址	浙江省-杭州市-浙江省杭州市西湖区三墩镇艾健科技园3幢4层	联系人邮编	310030

确定马来酸艾维替尼治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤的进一步研究的推荐剂量

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18周岁，性别不限； 2 根据2016WHO淋巴造血肿瘤分类定义的非霍奇金B 淋巴细胞肿瘤（包括CLL/SLL、MCL、非GCB亚型的DLBCL、FL 或WM/LPL、MZL、HCL等，可根据剂量探索阶段的初步疗效结果再作调整）： a) 对于CLL/SLL患者,需符合CLL/SLL临床或组织学诊断标准且符合IWCLL2008中需要治疗的活动性疾病的标准中的至少1条标准（见附件1） b) 对于MCL、非GCB亚型的DLBCL患者（non-GCB DLBCL ）、FL,患者需符合临床或组织学诊断标准 c) 对于LPL/WM患者 ,需经临床或组织学证实LPL/WM；且符合第7届WM国际工作组（Dimopoulos, 2014）中建议的至少一条治疗标准(见附件7) d) 对于MZL患者，既往接受过至少1线含CD20单抗方案的系统治疗（单药和/或联合化疗和/或联合免疫治疗），且接受最近的系统治疗后未获得至少部分缓解（PR），或在治疗后确认发生疾病进展，且研究者判断缺乏有效和标准治疗选择； e) 对于HCL患者，需经细胞学或组织学证实HCL，包括复发/难治性c-HCL（经典型毛细胞白血病）或者复发/难治/一线v-HCL（变异型毛细胞白血病）； 3 对于CLL/SLL、非GCB亚型的DLBCL、FL、MZL患者，至少有1个可测量病灶，定义为至少一个淋巴结病灶的最长径>1.5厘米和/或至少一个结外病灶的最长径>1.0厘米，并且在2个垂直方向上清晰可测（根据修订的恶性淋巴瘤疗效标准） 4 对于CLL/SLL、MCL、非GCB亚型的DLBCL、FL、MZL、HCL 或WM/LPL以本研究中心确诊为先，但对于其他医院确诊的须将符合要求的病理材料送到本研究中心进行确认，最终由本研究中心确定最终诊断（若研究医院不能行病理材料检查，经研究者确认诊断后可接受其他医院结果）； 5 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0-2 6 首剂给药前7天内，血液学指标必须在以下范围内： a.在不使用生长因子支持治疗的情况下绝对中性粒细胞计数（ANC）≥750个/μL（0.75 × 109/L）； b.在未接受输血和/或不使用生长因子支持治疗的情况下血小板计数≥ 50,000/mm3（50 × 109/L）； c.血红蛋白≥75g/L。 7 患者在筛选时满足下列实验室检查要求； a.天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×ULN*, 若存在淋巴瘤肝侵犯患者，AST、ALT≤5×ULN*； b.总胆红素≤1.5×ULN*(除非由吉尔伯特综合征引起); c.肌酐清除率(采用 Cockcroft and Gault 公式计算)≥50 ml/min，或测量24小时尿液采集量计算出的肌酐清除率≥50 ml/min。 ULN*=正常值的上限 8 国际标准化比值（INR）≤1.5和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN； 9 预期生存时间：>6个月； 10 能合作观察不良事件和疗效 11 在筛选期，有生育能力女性患者的血清β-人绒毛膜促性腺激素[β-HCG]必须呈阴性，且必须在研究期间，研究用药前30天内，及结束用药后3个月内采取有效的避孕措施。 12 每个受试者（或其法定代表）必须签署知情同意书（ICF），表明他/她理解研究的目的和程序，而且愿意参与研究
排除标准	1 首剂研究药物用药前4 周内接受重大手术（诊断性活检、插入血管通路装置除外） 2 已知淋巴瘤或白血病已累及中枢神经系统； 3 已知患有幼淋巴细胞白血病，或具有Richter’s转化病史或目前疑似Richter’s转化； 4 已知患原发性纵膈淋巴瘤； 5 既往使用过BCR通路抑制剂（包括BTK抑制剂、PI3K抑制剂等） 6 患者同时存在其他恶性疾病，或者在研究入选前3年之内罹患其他恶性疾病（不包括已给予充分治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌、根治切除术后的宫颈或乳腺原位癌、早期甲状腺乳头状癌或局部Gleason评分为6的前列腺癌） 7 首剂研究药物用药前30天以内接受过其他抗肿瘤治疗（包括任何化疗、靶向治疗、体外放射治疗、生物治疗或研究性药物治疗等）；首剂研究药物用药前180天内接受过嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗、14天内接受过抗肿瘤作用的中药治治疗； 8 首剂研究用药之前6个月内接受过自体移植； 9 首剂研究用药之前接受过异体干细胞移植； 10 首剂研究用药之前6个月内发生过卒中或颅内出血； 11 筛选前2个月内有活动性出血，或需要使用抗凝治疗，或研究者判断有明确出血倾向； 12 首剂研究用药之前7 日内使用以抗肿瘤目的的泼尼松每天> 10mg（或同效药物）或其它免疫抑制剂； 13 存在临床重大心血管疾病包括： a.首剂研究药物用药前6个月内发生过心肌梗塞； b.首剂研究药物用药前3个月内发生不稳定型心绞痛； c.首剂研究药物用药前6个月内发生过任何3级或4级充血性心衰（纽约心脏协会心功能分类）（见附件8）或左室射血分数＜50%； d.筛选时存在有临床意义的心律失常史（例如，完全性左束支传导阻滞，持续性室性心动过速、房颤、心室颤动、尖端扭转性室性心动过速、Ⅱ度以上心脏传导阻滞（佩戴永久起搏器且工作正常者除外））； e.筛选时心电图显示 PR、QT、QRS间期异常（定义为：12导联心电图QT间期校正Bazetts的方法（ QTcB间期）> 450 毫秒（男）或> 470 毫秒（女），PR> 240毫秒，QRS> 110毫秒），存在导致QTc间期延长的危险因素或增加心律不齐的危险因素，如低钾血症（研究者考虑一过性的低钾血症者除外）、先天性长QT综合症、长QT综合症家族史或一级亲属中有小于40岁猝死的病史或心动过缓（心率小于50次/分，研究者评估不影响患者安全性者除外）。 14 活动性或未控制的 HBV（HBs Ag 阳性，HBs Ag阴性、HBc Ab 阳性且 HBV DNA 滴度阳性）、 HCV （HCV-Ab阳性且HCV RNA滴度阳性）、 HIV 阳性； 15 未得到控制的活动性全身感染（定义为表现出与感染相关的持续体征/症状，尽管使用适当的抗生素或其他治疗仍无改善），或需要抗生素静脉用药（IV）； 16 病人既往抗肿瘤治疗残留毒性大于1级以上（任何等级脱发、血液学指标除外，血液学指标见入选标准7）； 17 既往具有帕金森病的病史；小脑障碍或其他运动相关的疾病； 18 妊娠或哺乳期妇女； 19 研究者认为可损害受试者安全性、干扰马来酸艾维替尼胶囊吸收或代谢或者使研究结果面临不必要风险的任何危及生命的疾病、身体状况或器官系统功能障碍，不能吞咽胶囊或片剂，或有显著影响胃肠功能和/或抑制小肠吸收（包括吸收不良综合征、小肠切除或控制不佳的炎性肠病）的疾病； 20 任何其他无法控制的严重临床问题（如严重的精神、神经、心血管、呼吸等系统疾病），研究者认为不适合参加试验的情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 用法用量:胶囊；规格：50mg，第一阶段：剂量递增试验，200mg bid为起始剂量组，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 第二阶段：固定剂量，预设为300mg bid，口服。连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 2 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 用法用量:胶囊；规格：100mg，第一阶段：剂量递增试验，200mg bid为起始剂量组，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 第二阶段：固定剂量，预设为300mg bid，口服。连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 3 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 用法用量:胶囊；规格：100mg，第一阶段：剂量递增试验，200mg bid为起始剂量组，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 第二阶段：固定剂量，预设为300mg bid，口服。连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 4 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 英文通用名:Abivertinib 商品名称:无 剂型:胶囊 规格:100mg 用法用量:第一阶段：剂量递增，200mg bid为起始剂量，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。第二阶段：固定剂量，预设为300mg bid，口服。 用药时程:每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 5 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 英文通用名:Abivertinib 商品名称:无 剂型:胶囊 规格:50mg 用法用量:第一阶段：剂量递增，200mg bid为起始剂量，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。第二阶段：固定剂量，预设为300mg bid，口服。 用药时程:每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 6 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 英文通用名:Abivertinib 商品名称:无 剂型:胶囊 规格:50mg 用法用量:第一阶段：剂量递增，200mg bid为起始剂量，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。第二阶段：固定剂量，预设为300mg bid，口服。 用药时程:每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 7 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 英文通用名:Abivertinib 商品名称:无 剂型:胶囊 规格:100mg 用法用量:第一阶段：剂量递增，200mg bid为起始剂量，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。第二阶段：固定剂量，预设为300mg bid，口服。 用药时程:每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 8 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 英文通用名:Abivertinib 商品名称:无 剂型:胶囊 规格:50mg 用法用量:第一阶段：剂量递增，200mg bid为起始剂量，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。第二阶段：固定剂量，预设为300mg bid，口服。 用药时程:每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 9 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 英文通用名:Abivertinib 商品名称:无 剂型:胶囊 规格:50mg 用法用量:第一阶段：剂量递增，200mg bid为起始剂量，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。第二阶段：固定剂量，预设为300mg bid，口服。 用药时程:每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 确定马来酸艾维替尼治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤的进一步研究的推荐剂量 C4D28、及之后第一年的每2周期评价疗效，第二～三年为每3周期评价疗效，直至疾病进展。 第一年每周期进行安全性评价，第二～三年为每3周期进行安全性评价。 安全性指标 2 基于全分析集的受试者客观缓解率（ORR），即试验中达到完全缓解和部分缓解的受试者所占比例。计算客观缓解率的95%置信区间。 C4D28、及之后第一年的每2周期评价疗效，第二～三年为每3周期评价疗效，直至疾病进展。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 考察马来酸艾维替尼24h内的BTK活性位点占据率及结合药代动力学参数；确定马来酸艾维替尼胶囊连续给药在B细胞淋巴瘤患者的耐受性；结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%（即BTK活性位点占据已经饱和或接近饱和），确定马来酸艾维替尼胶囊治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤，每天2次连续28天给药在人体的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）； 4周 有效性指标+安全性指标 2 考察连续给药后，考察马来酸艾维替尼的BTK活性位点占据率及其代谢物在人体内的吸收、分布、消除的规律并计算药代动力学参数；分析连续给药的剂量及暴露量与毒性、疗效的相关性，确定Ⅱ&Ⅲ期临床研究的推荐剂量，提供安全有效的试验方案。 4周 有效性指标+安全性指标 3 通过标准的客观缓解率来评价在可测量的患者中的初步抗淋巴瘤的效应。基于第一阶段确定的推荐剂量在小样本扩展试验中进一步评估疗效和安全性。 C4D28、及之后第一年的每2周期评价疗效，第二～三年为每3周期评价疗效，直至疾病进展。 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	金洁，医学博士	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13505716779	Email	jiej0503@163.com	邮政地址	浙江省-杭州市-浙江省杭州市庆春路79号
	邮编	310003	单位名称	浙江大学医学院附属第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	浙江大学医学院附属第一医院	金洁，医学博士	中国	浙江	杭州
2	北京协和医院临床药理研究中心	胡蓓，临床药理学博士	中国	北京	北京
3	中山大学肿瘤防治中心	李志铭	中国	广东省	广州市
4	北京大学第三医院	景红梅	中国	北京市	北京市
5	河南省人民医院	朱尊民	中国	河南省	郑州市
6	南昌大学第一附属医院	李菲	中国	江西省	南昌市
7	河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南省	郑州市
8	湖南省肿瘤医院	周辉	中国	湖南省	长沙市
9	北京博仁医院有限公司	胡凯	中国	北京市	北京市
10	四川省肿瘤医院	张智慧	中国	四川省	成都市
11	重庆医科大学附属第一医院	唐晓琼	中国	重庆市	重庆市
12	海南省人民医院	林丽娥	中国	海南省	海口市
13	广州医科大学附属第一医院	黄振倩	中国	广东省	广州市
14	山西省肿瘤医院	苏丽萍	中国	山西省	太原市
15	粤北人民医院	黄继贤	中国	广东省	韶关市
16	南通市肿瘤医院	徐小红	中国	江苏省	南通市
17	中山大学附属第一医院	李娟	中国	广东省	广州市
18	襄阳市中心医院	袁国林	中国	湖北省	襄阳市
19	无锡市人民医院	周新	中国	江苏省	无锡市
20	中国医学科学院血液学研究所	王婷玉	中国	天津市	天津市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2017-01-24
2	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2017-10-26
3	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2019-01-31
4	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2021-07-29
5	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2022-04-14

进行中 （招募完成）

目标入组人数	国内: 184 ；
已入组人数	国内: 57 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-03-09；
第一例受试者入组日期	国内：2017-03-09；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息