登记号	CTR20132990
相关登记号
药物名称	Crizotinib胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	治疗存在ALK基因转位、倒置、突变或扩增的晚期恶性肿瘤患者
试验专业题目	评估CRIZOTINIB（PF—02341066）治疗携带间变型淋巴瘤激酶（ALK）基因事件的肿瘤患者的安全性和临床活性的1B期开放临床研究
试验通俗题目	评估CRIZOTINIB治疗携带间变型淋巴瘤激酶（ALK）基因事件
试验方案编号	A8081013	方案最新版本号	方案终稿修订版5
版本日期:	2015-08-13	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	汪婷婷	联系人座机	010-85167862	联系人手机号	15861813716
联系人Email	tingting.wang2@pfizer.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-静安区南京西路1168号中信泰富广场	联系人邮编	200040

评估晚期ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤或已知有ALK基因事件的其他晚期恶性肿瘤（非小细胞肺癌[NSCLC]除外）患者口服单一制剂Crizotinib的安全性并筛选出该药治疗有效的患者。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	15岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患有组织学或细胞学确诊的、无标准治疗方案的ALCL或除NSCLC之外的晚期恶性肿瘤 2 以下阳性 a. 经免疫组织化学法（IHC）或任何其他适合的分子手段（如FISH或RT—PCR或直接测序）证实存在ALK基因易位或倒位（如NPM—ALK融合）。ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤必须经IHC法检测为ALK表达阳性。b. 或 c. ALK扩增定义为：使用FISH方法时，大于15%接受评估的细胞的ALK/CEP2比值大于5；或使用qPCR或aCGH时，拷贝数大于7。d. 或e. 直接测序所确定的ALK激活点突变包括但不仅限于G1128A，R1192P，R1275Q，D1091N，M1166R，I1171N，F1174I，F1174L，F1245C，F1245V，I1250T.ALK。 3 存在脑转移的患者如果神经学症状稳定至少2周；且目前不需要使用皮质类固醇药物（如地塞米松）；且未服用排除标准#12—14中的任何药物，则可入选本研究。 4 任何重大的手术必须在研究入组前至少4周内完成。任何既往化疗，包括用于治疗淋巴瘤的皮质类固醇药物必须在研究入组前至少2周内完成。但是，在首次给予Crizotinib之前，允许在发热48小时内使用低剂量、低效力类固醇药物（即最高100mg氢化可的松/天）治疗淋巴瘤患者的肿瘤发热。任何治愈目的（即不仅仅是姑息性目的）的既往放疗或小手术/程序必须在开始研究药物治疗前至少2周内完成。姑息性放疗（小于等于10次）必须在开始Crizotinib治疗前48小时内完成。任何急性毒性必须恢复到小于等于1级（脱发除外）。 5 根据RECIST 1.1版本，实体瘤必须可测量；根据NCI国际非霍奇金淋巴瘤的缓解标准，淋巴瘤必须可测量（见附录3和附录4）。 6 15岁或以上女性或男性。经过监管机构的批准，本研究可适当接受较年轻的患者。对于在日本入组的患者：所有小于20岁的患者必须获得其法定代理人签署的知情同意。 7 ECOG体力状态0—3。 8 患者必须具有良好的器官功能，定义如下：血清天冬氨酸转氨酶（AST）和血清丙氨酸转氨酶（ALT）小于等于2.5倍正常值上限（ULN）；如果认为肝酶升高是肿瘤相关原因，如肝脏转移导致，则AST/ALT小于等于5倍ULN。认为是由肿瘤相关原因，如肝脏转移而导致ALT大于5倍ULN的患者，在与申办方商议后可以入组本研究。血清总胆红素小于等于1.5倍ULN。绝对中性粒细胞计数（ANC）大于等于1000/L（血液系统恶性肿瘤，ANC大于等于750/L）。 血小板大于等于30,000/μL。血红蛋白大于等于8.0 g/dL（血液系统恶性肿瘤，血红蛋白大于等于7.0 g/dL）。血清肌酐小于等于2.0倍ULN。 9 患者在知情同意书上签署姓名和日期，表明患者（或其法定代表）在入组前已被告知所有本研究的相关事项。 10 患者同意且有能力遵循计划的研究访视、治疗方案、实验室检查以及其它研究步骤。 11 具有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个研究过程及最后一次给药后90天内使用高效的避孕方法。具有生育能力的患者定义为：研究者认为他/她在生理学上能够生育孩子且有性生活。
排除标准	1 存在c—Met基因而不是ALK基因位点突变或扩增。 2 目前正在参与其他治疗性临床试验。 3 既往接受过针对ALK的治疗，包括既往接受过Crizotinib治疗。 4 既往曾接受异体骨髓移植。 5 临床上明显的或已知的癌性脑膜炎或软脑膜疾病，除非神经症状稳定至少2周且正在接受治疗。 6 脊髓压迫，除非患者治疗后疼痛控制良好，病情稳定或神经功能恢复。 7 给予研究药物前3个月内出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植、脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作。 8 存在无法控制的充血性心力衰竭。 9 存在持续的NCI CTCAE大于等于2级的心律失常，任何程度控制不佳的心房纤颤或机读ECG显示QTc间期大于470 msec。 10 广泛分布的/双侧或已知存在的3或4级间质纤维化或间质性肺病史，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞型细支气管炎和肺间质纤维化史，但既往放射性肺炎史除外。 11 妊娠或哺乳。 12 在首次Crizotinib给药前7天内使用已知为CYP3A4强效抑制剂的药物或食品，包括但不限于：阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。应避免使用葡萄柚或葡萄柚汁。可以局部使用这些药物（如适用），如2%酮康唑乳膏。 13 在首次Crizotinib给药前12天内合并使用已知为CYP3A4强诱导剂的药物，包括但不限于：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布丁、利福平和贯叶连翘。 14 使用治疗指数低的CYP3A4底物类药物，包括但不限于：双氢麦角胺、麦角胺、匹莫齐特、阿司咪唑*、西沙比利*、特非那定*（*表示已撤出美国市场）。 15 曾患恶性肿瘤（除当前的恶性肿瘤之外）：近3年内如果患者存在活动期恶性肿瘤证据则不能入组本研究（非黑色素瘤的皮肤癌、或原位宫颈癌、或前列腺癌除外）。 16 患有其他严重的急性或慢性医疗（包括严重的胃肠道疾病，如腹泻或溃疡）或精神疾病，或正在进行血液透析或有实验室检查异常的终末期肾病，经研究者和/或申办者判断，患有这些疾病的患者参与研究或接受研究药物给药的风险过大，不适合入组研究。 17 患者是研究中心工作人员或研究中心工作人员的亲属，或者患者是直接参与试验实施的辉瑞公司员工。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Crizotinib胶囊 用法用量:规格：250mg；口服，每日两次，在每天大致相同的时间连续口服给药（即，不中断服药），每21天为1周期。 2 中文通用名:Crizotinib胶囊 用法用量:规格：250mg；口服，每日两次，在每天大致相同的时间连续口服给药（即，不中断服药），每21天为1周期。 3 中文通用名:Crizotinib胶囊 用法用量:规格：200mg；口服,每日两次，在每天大致相同的时间连续口服给药（即，不中断服药），每21天为1周期。 4 中文通用名:Crizotinib胶囊 用法用量:规格：200mg；口服,每日两次，在每天大致相同的时间连续口服给药（即，不中断服药），每21天为1周期。 5 中文通用名:Crizotinib胶囊 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:250mg 用法用量:口服,每日两次，在每天大致相同的时间连续口服给药（即，不中断服药） 用药时程:每21天为1周期。 6 中文通用名:Crizotinib胶囊 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:200mg 用法用量:口服,每日两次，在每天大致相同的时间连续口服给药（即，不中断服药） 用药时程:每21天为1周期

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无对照药

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 主要终点指标：不良事件（AE）及任何实验室异常的类型、发生率、严重程度、严重性以及与研究药物的相关性； 根据RECIST 1.11版本或NCI国际非霍奇金淋巴瘤的缓解标准（2007）2，确定ALCL或其他NHL患者的实体瘤ORR。 研究治疗期 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 次要终点指标 6个月和1年时的PFS和OS，OS和DR Crizotinib的血浆浓度； 存在各种ALK基因事件（转位、突变、扩增）的患者比例； 在可能的情况下，治疗前后手术或活检肿瘤标本的ALK磷酸化状况。 研究治疗期 有效性指标+安全性指标

有 有

1	姓名	石远凯	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-87788701	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	中山大学附属肿瘤中山医院	黄慧强	中国	广东省	广州市
3	中山大学附属肿瘤中山医院	张力	中国	广东省	广州市
4	Brigham and Women's Hospital	Demetri George	美国	Massachusetts	Boston
5	First Pavlov State Medical University of Saint-Petersburg	Orlov Sergey	俄罗斯	Sankt-Peterburg	Saint Petersburg
6	Seoul National University Hospital	Kim Tae Min	韩国	Seoul	Seoul
7	Samsung Medical Center	Ahn Jin Seok	韩国	Seoul Teugbyeolsi	Seoul Teugbyeolsi
8	National Taiwan University Hospital	Wu Shang-Ju	中国	台北	台北
9	Washington University School of Medicine	Van Tine Brian	美国	Missouri	Saint Louis
10	Comprehensive Cancer Centers of Nevada	Braiteh Fadi	美国	Nevada	Las Vegas
11	University of Kansas Medical Center	Perez Raymond	美国	Kansas	Westwood
12	Greenville Health System Cancer Institute	Edenfield William	美国	South Carolina	Greenville
13	Highlands Oncology Group	Beck Joseph	美国	Arkansas	Fayetteville
14	iversity Of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center	Stefanovic Alexandra	美国	Florida	Miami
15	National Cancer Center Hospital	Tamura Kenji	日本	Tokyo	Tsukiji
16	Oregon Health & Science University	Taylor Matthew	美国	Oregon	Portland
17	Palm Beach Institute Of Hematology And Oncology	Armas Armando	美国	Florida	Boynton Beach
18	Nagoya Medical Center	堀部敬三	日本	Nagoya-shi	Nagoya-shi
19	National Kyushu Cancer Center	江崎泰斗	日本	Hukuoka	Fukuoka
20	Azienda Ospedaliera San Gerardo	Gambacorti-Passerini Carlo	意大利	Lombardia	Monza

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	修改后同意	2011-07-28
2	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2011-09-02
3	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2016-01-25
4	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-11-18

已完成

目标入组人数	国内: 8 ； 国际: 40 ；
已入组人数	国内: 8 ； 国际: 44 ；
实际入组总人数	国内: 8  ； 国际: 44 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2011-12-26；     国际：2011-03-22；
第一例受试者入组日期	国内：2011-12-26；     国际：2011-03-22；
试验完成日期	国内：2023-09-07；     国际：2023-09-07；

序号	版本号	版本日期
1	1.0	2023-12-19