背景：

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）经常用药物ibrutinib治疗。对于某些人来说，ibrutinib停止工作。研究人员想看看添加另一种药物是否可以提供帮助。

客观的：

测试具有抗ibrutinib的CLL的人如何应对Duvelisib。

合格：

不再对伊布鲁蒂尼反应或发展的突变以阻止其工作的18岁及以上的人以CLL或SLL的反应

设计：

参与者将被筛选：

• 病史
• 体检
• 心脏测试
• 血液和尿液检查
• CT扫描。为此，参与者将染料注入静脉。它们将躺在一台机器中拍摄身体的照片。
• 骨髓活检。为此，注入参与者的骨头的针将移除骨髓。
• 可选的淋巴结活检。为此，参与者的整个淋巴结或部分淋巴结将通过皮肤去除。
• 可选的淋巴轮术。为此，参与者的血液通过一个手臂的静脉去除，白细胞分开，血液通过另一只手臂的静脉恢复。

参与者每天将两次杜维利西布嘴。他们将在头六个月继续以目前的剂量继续伊布鲁替尼。他们将继续服用Duvelisib，直到他们的CLL/SLL停止响应或产生无法忍受的副作用。

参与者将服用抗生素和抗病毒药物。他们可能服用类固醇。

参与者将在头两个月内每2周进行一次血液检查。

参与者将在最初的6个月内每月进行一次随访，此后每3个月进行一次随访。这些将包括重复一些筛选测试。

背景：

• 在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中，ibrutinib耐药主要是由BTK和PLCG2中的体细胞突变引起的。几乎所有具有可检测突变的患者最终都会出现进行性疾病。中断伊布鲁替尼的患者通常患有迅速进行性疾病，可能难以控制。这些观察结果表明，BTK抑制剂仍然至少发挥部分抗肿瘤作用。伊布鲁替尼停产后的结果很差。 BTK和PLCG2突变的早期检测是预先干预消除抗性克隆的机会。
• Duvelisib是双PI3K-gamma和Zeta抑制剂。与Ofatumumab相比，Duvelisib单药治疗改善了无进展的生存率和总体反应率，并且在先前治疗的CLL/SLL受试者中具有可管理的安全性。基于这些结果，杜维利西布在至少2种先前的疗法后获得了我们对CLL/SLL的批准。
• 这项研究将评估duvelisib在依鲁替尼的疾病进展或BTK和/或PLCG2突变的患者中。 Duvelisib将与Ibrutinib重叠前六个28天的周期，以防止在停止Ibrutinib的患者中经常看到疾病加速。

主要目标：

- 研究耐瑞替尼CLL患者对Duvelisib的总体反应率。

关键资格标准：

• 目前用ibrutinib的CLL/SLL治疗的患者以及至少一名：

  • BTK和/或PLCG2突变
  • 根据IWCLL指南的渐进式CLL
• 已知的Richter Transformation的患者将被排除在外。

设计：

• 这是一项单中心，单臂，开放标签的2期研究，具有安全引导队列。
• 治疗计划：Duvelisib将与Ibrutinib一起进行前628天的周期

Duvelisib单药治疗将连续进行直到疾病进展或不宽容为止。

学习持续时间：5年。

参与者持续时间：直到疾病进展或不宽容。

• 小淋巴细胞白血病（SLL）
• 慢性淋巴细胞性白血病（CLL）

• 药物：Duvelisib
  每天两次，直到疾病进展
• 药物：ibrutinib
  每天的前六个28天周期

• 纳入标准：
• 年龄大于或等于18岁

• 以下定义的CLL或SLL的诊断：

  • CLL：外周血中大于或等于5,000细胞/UL的克隆B细胞。
  • SLL：与SLL一致的组织病理学评估的淋巴结肿大，克隆骨髓浸润引起的细胞质缺失，外周血中的<5,000 B细胞/UL
  • 免疫表型：CD5，CD19，CD20和CD23的共表达。如果不存在t（11; 14），则可能包括CD23阴性病例。
• 当前用Ibrutinib治疗CLL。

• BTK和/或PLCG2中的突变（来自临床实验室改进（CLIA）认证实验室），具有可测量的疾病，其特征在于以下至少1个：

  • 淋巴结肿大：大于或等于1淋巴结，最大直径大于或等于1.5 cm
  • 脾肿大：脾脏测级> 13厘米的颅面长度
  • 淋巴细胞增多：大于或等于5,000 B细胞/ L
  • 骨髓浸润：CLL大于或等于所有细胞的30​​％

或者

与Nadir值相比，进行性疾病的特征在于以下至少1个：

• 淋巴结肿大：在任何以前的位点的最大确定直径（大于或等于1.5 cm）中，任何新的增大淋巴结（大于或等于1.5 cm）的出现或增加大于或等于50％。
• 脾肿大：在成像或体格检查上，脾脏的颅底尺寸大于距离Nadir的颅骨尺寸大于或等于2 cm。
• 淋巴细胞增多：比Nadir大于或等于5,000细胞/UL B细胞的血液淋巴细胞数量大于或等于50％，这是白血病细胞从淋巴组织重新分布与与激酶治疗有关的血液的重新分布抑制剂。

• 细胞质：细胞质的发生直接归因于CLL，与自身免疫性细胞质或治疗无关，如HB水平的降低所记录的，大于或等于2 g/dl或<10 g/dl，或者是降低的血小板计数的降低。如果骨髓活检与牙髓浸润增加有关，则等于50％或<100,000/ul，如果骨髓活检与克隆CLL细胞浸润增加所致。

  • 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状况小于或等于2。
  • 适当的器官功能如下定义

血液学：

• 绝对中性粒细胞计数（ANC）大于或等于1000/ul
• 血小板大于或等于75,000/ul

肾脏：

- 肌酐<2.0 mg/dl

肝：

• 血清总胆红素小于或等于1.5 x ULN，但受试者患有吉尔伯特S综合征
• AST（SGOT）和ALT（SGPT）小于或等于3.0 x ULN
• 对于生育潜力的女性（WCBP）：首次治疗前7天内7天内的7天内血清betaβ人绒毛膜促性腺激素（beta-hcg）妊娠试验（WCBP定义为没有性外科疗法的性成熟的女性，或者没有自然是自然而然的造成后期治疗的女性> 55岁的女性至少连续12个月）
• 在研究治疗期间以及最后一次杜维利里比的最后剂量后3个月，未经手术无菌或绝经后使用医学上可接受的节育方法的男性和女性受试者的意愿
• 在本研究协议中参与所有必需的评估和程序的意愿和能力，包括毫不费力地吞咽胶囊
• 能够了解研究的目的和风险，并提供签名和过时的知情同意和授权以使用受保护的健康信息（符合国家和地方主题的隐私法规）

排除标准：

• CLL转化为侵袭性淋巴瘤
• 任何严重程度和/或严重受损的肺功能病史或同时疾病
• 药物诱发的结肠炎或肺炎的先前史
• 对任何研究药物的已知超敏反应
• 筛查前4周内进行大型手术
• 中枢神经系统（CNS）非霍奇金淋巴瘤（NHL）；除非CNS参与临床怀疑，否则不需要腰椎穿刺
• 活性巨细胞病毒（CMV）或爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV）感染（即具有可检测的病毒载量的受试者）

• 丙型肝炎或丙型肝炎感染：

  • 将排除乙型肝炎表面抗原（HBSAG）的受试者
  • 除非接受丙型肝炎病毒（HCV）的治疗治疗，否则将排除患有或丙型肝炎抗体（HCV AB）的受试者（HCV AB），并且通过PCR具有无法检测到的病毒RNA。
  • 乙型乙型肝炎核心抗体（HBCAB）的受试者必须具有负丙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）必须有资格，必须接受Entecavir（或

同等）与Duvelisib治疗相关，并且必须定期监测通过机构指南的HBV重新激活

• 强烈认为，由于先前免疫球蛋白输注疗法的被动免疫的阳性HBCAB是错误的，应该考虑患者的风险效益
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染：受试者必须接受抗逆转录病毒疗法，具有无法检测的HIV RNA病毒载量，CD4细胞计数大于或等于200/UL才能符合条件，必须继续进行抗逆转录病毒疗法，并必须是Duvelisib治疗，并且必须是定期监测抗逆转录疗法与杜维利赛伯之间的病毒负荷和潜在的药物相互作用
• 人类T淋巴病毒1型感染
• 在随机分组前的2年内，结核病治疗的史
• 慢性肝病的病史，静脉牙科疾病，酗酒或非法药物使用
• 每天用慢性免疫抑制剂（例如，环孢菌素）或全身类固醇> 20 mg泼尼松（或同等）的全身类固醇治疗（QD）
• 筛查时的全身细菌，真菌或病毒感染的持续治疗

注意：如果满足所有其他包含/排除标准，则不明确地排除抗菌，抗真菌或抗病毒预防的受试者

• 在随机分组的6周内进行活疫苗或活衰减的疫苗
• 同时给予细胞色素P450 3A（CYP3A）的强抑制剂或诱导剂的药物或食物。在学习干预开始之前2周内没有事先使用。
• 筛查时无法接受预防性治疗肺炎藻，单纯疱疹病毒（HSV）或带状疱疹（VZV）
• 基线左心室射血分数（LVEF）<45％
• 用Fridericia S方法（QTCF）校正的基线QT间隔> 500 ms

注意：标准不适用于具有右或左束分支块（BBB）的受试者

• 患有吸收不良，炎症性肠病，表现出腹泻，难治性恶心，呕吐或任何其他会显着干扰药物吸收的受试者，慢性病，难治性恶心，呕吐或任何其他疾病
• 怀孕或母乳喂养的女性受试者
• 同时进行的主动恶性肿瘤需要治疗，除了仅接受抗Helormonal疗法，非甲状腺瘤皮肤癌或癌症治疗的恶性肿瘤。
• 筛查前的最后6个月内，中风，不稳定的心绞痛，心肌梗塞或心律不齐或室性心律不齐的病史
• 不稳定或严重的不受控制的医学疾病（例如，不稳定的心脏功能，不稳定的肺部疾病，不受控制的糖尿病和炎症性GI疾病，例如克罗恩病）或任何重要的医学疾病或异常的实验室发现，这些发现将在研究人员的判断中增加风险，增加风险与他或她参与研究有关的主题