• I阶段：MTD [时间范围：I期]
  确定PLX038与Rucaparib结合使用的最大耐受剂量（MTD）。
• 第二阶段：临床益处[时间范围：疾病进展]
  根据反应评估标准（RECIST 1.1），PLX038和Rucaparib在先前治疗的小细胞肺癌和额外治疗的参与者中，根据反应评估标准（RECIST 1.1）评估4个月的疗效4个月肺小细胞癌。

• I阶段：MTD [时间范围：I期]
  确定PLX038与Rucaparib结合使用的最大耐受剂量（MTD）。
• 第二阶段：临床益处[时间范围：疾病进展]
  根据反应评估标准（RECIST 1.1），在先前治疗的小细胞肺癌和外部治疗的患者中，根据反应评估标准（RECIST 1.1）评估4个月的疗效4个月肺小细胞癌。

• 临床反应率[时间范围：疾病进展]
  将报告经历临床反应（CR+PR）的患者的比例以及95％的置信区间。
• 总体生存[时间范围：死亡]
  在IIA阶段队列的参与者中，将使用Kaplan-Meier方法从研究日期开始计算中位总生存期（OS），以及中位OS的95％置信区间。
• 无进展生存期[时间范围：疾病进展]
  在IIA阶段队列中的党派中，将使用Kaplan-Meier方法从研究日期开始计算中值无进展生存期（PFS），以及中位PFS的95％置信区间。
• 毒性[时间范围：第一阶段和第二阶段]
  将监测治疗的安全性，并通过类型和等级报告确定的任何毒性。

• 临床反应率[时间范围：疾病进展]
  将报告经历临床反应（CR+PR）的患者的比例以及95％的置信区间。
• 总体生存[时间范围：死亡]
  在IIA阶段队列中的患者中，将使用Kaplan-Meier方法从研究日期开始计算中位总生存期（OS），以及中位OS上的95％置信区间。
• 无进展生存期[时间范围：疾病进展]
  在IIA阶段队列中的患者中，将使用Kaplan-Meier方法从研究日期计算中值无进展生存期（PFS），以及中位PFS的置信区间95％。
• 毒性[时间范围：第一阶段和第二阶段]
  将监测治疗的安全性，并通过类型和等级报告确定的任何毒性。

背景：

已知称为PARP抑制剂的药物有助于阻止乳腺癌，卵巢癌和许多其他癌症患者的肿瘤生长，包括前列腺和胰腺癌。在动物和人类细胞中进行的许多研究表明，这些类型的药物可以改善化学疗法的工作方式。标准化疗可能过于毒性，无法与PARP抑制剂结合使用。在这项研究中，我们使用一种称为PLX038的新形式的化学疗法，以查看是否可以安全地与PARP抑制剂合并以缩小肿瘤。

客观的：

为了找到PLX038和Rucaparib的安全组合，并查看这种混合物是否会导致肿瘤收缩。

合格：

患有实体瘤，SCLC或肺部小细胞癌的18岁及以上的人。

设计：

参与者将被筛选：

体检

血液检查

他们的诊断记录（或者将进行肿瘤活检）

评论他们的症状和药物

回顾他们执行正常活动的能力

心电图测量心脏的电活动

胸部，腹部和骨盆的计算机断层扫描（CT）扫描。 CT扫描是一系列X射线。

参与者将在每个周期的第1天通过静脉导管获得PLX038（1个周期= 21天）。为此，将小型塑料管放入臂静脉中。他们将在每个周期的第3至19天每天两次rucaparib。他们将保留医学日记。

参与者可以提供头发样本。他们可能有可选的肿瘤活检。

在整个研究过程中，重复筛选测试。

治疗结束后约30天，参与者将进行安全后续访问。他们将提供血液样本，谈论自己的健康并进行身体检查。然后，他们将每6个月被打电话或发送电子邮件。

背景：

• 我们假设一种剂量降低策略融合了靶向DNA的化学疗法和DNA破坏反应（DDR）抑制剂，可以安全有效地施用DDR抑制剂化学疗法组合。
• PLX038是SN38的卵形结合物，具有提高的溶解度，更高的暴露和更长的半衰期。 SN-38是CPT-11（Irinotecan）的活性代谢产物，它抑制拓扑异构酶1（TOP1）并引起DNA链断裂。作为特定的DNA损伤剂，SN-38可增强DNA损伤反应缺乏肿瘤的细胞杀死，并与DDR的抑制剂结合使用。
• Rucaparib是一种有效的口服Poly ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，批准用于维持患有复发性上皮卵巢卵巢，输卵管或原发性腹膜癌的参与者，这些癌症正处于对铂基化学疗法以及对铂基化学和部分反应的反应接受有害的BRCA突变 - 与两种或多个化学疗法治疗的成年参与者相关的上皮卵巢，输卵管或原发性腹膜癌。
• 我们假设PLX038和rucaparib的组合比单独使用任何一种药物更有效。

目标：

• 第I阶段：确定PLX038的最大耐受剂量（MTD）与Rucaparib结合使用。
• 第二阶段：根据响应评估标准（RECIST 1.1），PLX038和Rucaparib在小细胞肺癌和小细胞肺癌和Rucaparib的组合中评估4个月的临床益处（CR+PR+SD）4个月的功效4个月肺外小细胞癌。

合格：

• 具有组织学确认的实体瘤（I期）或组织学或细胞学上确认的小细胞肺癌（SCLC）（II期）或组织学或细胞学上证实的细胞外小细胞癌（II期）的受试者（II期）。
• 年龄大于或等于18岁
• 受试者必须具有可评估或可测量的疾病。
• ECOG性能状态小于或等于2
• 足够的器官功能

设计：

• 这是一项开放标签I/II期试验，最初是一个队列，以确定PLX038和Rucaparib（I期）合并治疗的最大耐受剂量（MTD）；并检查PLX038与Rucaparib在以下队列中结合使用的安全性和功效（II阶段）。
• PLX038将在每21天周期的第1天通过IV输注来给药，鲁卡巴里将在每个周期的第5至19天每天两次使用PO。
• 治疗将持续到进展或不可接受的毒性。
• 参与者对治疗的反应的生物标志物将以探索性方式进行研究。

• 小细胞肺癌
• 肺外小细胞癌

• 药物：PLX038
  第一阶段：剂量升级将遵循斐波那契序列的经典3+3试验设计。 II阶段：阶段I鉴定的MTD PLX038将在每个周期的第1天（21天）的1小时（-10分钟/+30分钟）IV输注。
• 药物：rucaparib
  第一阶段：剂量升级将遵循斐波那契序列的经典3+3试验设计。第二阶段：在第一阶段确定的MTD，将在每天21天周期的第3至19天两次口服指定剂量的口服。 PLX038和Rucaparib之间应至少有48小时的窗口。

• 实验：1/臂1
  不断升级的PLX038和Rucaparib剂量
  干预措施：

  • 药物：PLX038
  • 药物：rucaparib
• 实验：2/臂2
  PLX038和Rucaparib的MTD
  干预措施：

  • 药物：PLX038
  • 药物：rucaparib

• 纳入标准：

• 受试者：

  • 组织学确认的实体瘤（I期）或
  • 组织学或细胞学上确认的SCLC（II期）或
  • 组织学或细胞学上证实的肺外小细胞癌（II期）。
• 年龄大于或等于18岁。由于目前尚无剂量或不良事件数据在使用PLX038与Rucaparib结合使用的参与者少于18岁的情况下，因此将儿童排除在这项研究之外，但有资格参加未来的儿科试验。
• 受试者必须在标准一线系统化疗后或之后进展。
• 参与者必须患有不适合治愈性切除的疾病。
• 参与者必须每个恢复1.1患有可测量的疾病。有关可测量疾病的评估，请参见第6.3节。
• 无症状的脑转移和治疗的脑转移的参与者符合条件。
• ECOG性能状态小于或等于2。

• 足够的血液功能由以下定义

  • 白血细胞（WBC）的计数大于或等于3 x 10（9）/l，
  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）大于或等于1.5 x10（9）/l，
  • 血小板计数大于或等于100 x 10（9）/l，
  • HGB大于或等于9 g/ dl

• 足够的肝功能由以下方式定义：

  • 总胆红素水平小于或等于1.5 x ULN，
  • AST水平小于或等于2.5xuln（如果肝转移，小于或等于5倍）
  • ALT水平小于或等于2.5 XULN（如果肝转移，则小于或等于5倍ULN）。

• 足够的肾功能由：

  • 肌酐或测量或计算的肌酐清除率（CRCL）（EGFR）也可以代替CRCL）：<肌酐的参与者的正常机构上限<正常或大于或等于45 ml/min/min/1.73 m（2）大于或等于1.5 x机构紫外线的水平。

注意：应根据机构标准计算肌酐清除率（CRCL）或EGFR。

• 研究治疗对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，在研究入学期间，在研究治疗期间以及最后一次剂量的研究药物（研究治疗期间），有生育潜力和男性的妇女必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或屏障方法；禁欲）。 S）。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。
• 受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

• 接受任何其他研究代理人的参与者。
• 在入学前2周内，全身性抗癌治疗或大手术。
• 放射疗法在入学前24小时内。
• 在计划在PLX038的调查治疗期间，需要使用CYP3A的强抑制剂或诱导剂或UGT1A1抑制剂进行治疗的参与者。
• 已知吉尔伯特综合症的参与者。
• 参与者纯合为UGT1A1*28变体等位基因，并严重降低了UGT1A1活性。
• 由于缺乏以前的同时使用抗病毒药物的经验，因此排除了患有抗病毒药药物的HIV，HCV，HBV状态的参与者，并在当前研究中评估了研究性药物产品，并且可能用于不良药代动力学和/或药物科动力学相互作用。
• 过敏反应的史归因于与PLX038或rucaparib相似的化学或生物学组成的化合物。
• 不受控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃感染，有症状的充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐或精神病/社交状况，可能会损害参与者对研究治疗的承受能力。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为PEGSN38和Rucaparib可能会导致致死性或流脂型效应。因为在母亲接受PEGSN38和Rucaparib治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受了研究药物治疗，则应停止母乳喂养。