• HBA1C [时间范围：6个月]
  使用多种逻辑性回归模型，本研究的结果将确定胰岛素分泌增加，胰高血糖素水平的降低以及对由GLP-1 RA引起的HBA1C减少的相对贡献。我们认为，由GLP-1 RA引起的胰岛素分泌/β细胞功能的增加将是该药物引起的HBA1C减少的主要决定因素。我们认为，与我们先前的研究类似（22），我们将确定GLP-1 RA胰岛素分泌增加的切点，使得胰岛素分泌增加的受试者将在HBAC1上会经历临床上有意义的下降。可以鉴定出与GLP-1 RA治疗良好反应相关的遗传标记（胰岛素分泌增加和HBA1C的降低）。此类标记也可以作为对GLP-1 RA治疗的反应的预测因素，并将帮助临床医生个性化抗糖尿病治疗。
• 增加胰岛素分泌/β细胞功能[时间范围：6个月]
  使用多种逻辑性回归模型，本研究的结果将确定胰岛素分泌增加，胰高血糖素水平的降低以及对由GLP-1 RA引起的HBA1C减少的相对贡献。我们认为，由GLP-1 RA引起的胰岛素分泌/β细胞功能的增加将是该药物引起的HBA1C减少的主要决定因素。我们认为，与我们先前的研究类似（22），我们将确定GLP-1 RA胰岛素分泌增加的切点，使得胰岛素分泌增加的受试者将在HBAC1上会经历临床上有意义的下降。可以鉴定出与GLP-1 RA治疗良好反应相关的遗传标记（胰岛素分泌增加和HBA1C的降低）。此类标记也可以作为对GLP-1 RA治疗的反应的预测因素，并将帮助临床医生个性化抗糖尿病治疗。
• 胰高血糖素水平的降低[时间范围：6个月]
  使用多种逻辑性回归模型，本研究的结果将确定胰岛素分泌增加，胰高血糖素水平的降低以及对由GLP-1 RA引起的HBA1C减少的相对贡献。我们认为，由GLP-1 RA引起的胰岛素分泌/β细胞功能的增加将是该药物引起的HBA1C减少的主要决定因素。我们认为，与我们先前的研究类似（22），我们将确定GLP-1 RA胰岛素分泌增加的切点，使得胰岛素分泌增加的受试者将在HBAC1上会经历临床上有意义的下降。可以鉴定出与GLP-1 RA治疗良好反应相关的遗传标记（胰岛素分泌增加和HBA1C的降低）。此类标记也可以作为对GLP-1 RA治疗的反应的预测因素，并将帮助临床医生个性化抗糖尿病治疗。
• 减肥[时间范围：6个月]
  使用多种逻辑性回归模型，本研究的结果将确定胰岛素分泌增加，胰高血糖素水平的降低以及对由GLP-1 RA引起的HBA1C减少的相对贡献。我们认为，由GLP-1 RA引起的胰岛素分泌/β细胞功能的增加将是该药物引起的HBA1C减少的主要决定因素。我们认为，与我们先前的研究类似（22），我们将确定GLP-1 RA胰岛素分泌增加的切点，使得胰岛素分泌增加的受试者将在HBAC1上会经历临床上有意义的下降。可以鉴定出与GLP-1 RA治疗良好反应相关的遗传标记（胰岛素分泌增加和HBA1C的降低）。此类标记也可以作为对GLP-1 RA治疗的反应的预测因素，并将帮助临床医生个性化抗糖尿病治疗。

• Beta细胞功能[时间范围：6个月]
  OGTT期间测量为∆C-PEP/（∆G/ir）的β细胞功能的变化和葡萄糖敏感性
• 减肥[时间范围：6个月]
  体重从基线变为6个月
• 禁食等离子体胰高血糖素[时间范围：6个月]
  FPG从基线变为6个月

GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）是一组抗糖尿病药，非常有效地降低T2DM患者的血浆葡萄糖浓度。目前，有几个批准用于治疗T2DM的代理商分为两类：（1）短期表演GLP-1 RA并包括艾塞那肽竞标和Lexisenatide，以及（2）每天或每周注射一次或每周注射和每周一次的效果包括Liraglutide，Semaglutide，Dulaglutide和Budyreon。临床研究表明，长作用GLP-1 RA（例如Liraglutide，bydureon和dulaglutide）在HBA1C中产生约1.5％的降低，这显着大于其他类别的抗糖尿病药物（例如，抗疾病抑制剂，例如DPP4抑制剂，SGLT2抑制剂） 。这类药物的成员在T2DM中发挥多种代谢作用。它们增强了胰岛素刺激的胰岛素分泌，抑制α细胞的胰高血糖素分泌，并抑制食欲并促进体重减轻。加在一起，GLP-1 RA的这些代谢作用有助于葡萄糖代谢的改善和HBA1C的减少。

尽管GLP-1 RA在HBA1C（〜1.5％）中产生强大的平均值降低，但单个患者的HBA1C的幅度差异很大。临床研究表明，接受GLP-1 RA的T2DM患者中，大约三分之一的HBA1C患者的经历非常适中，而另外三分之一的患者的HBA1C患者的HBA1C则有强大的降低。个人对GLP-1 RA的响应中这种巨大变化的原因尚不清楚。试图确定区分“良好响应者”和“差响应者”的可能临床预测的研究未能鉴定临床参数，该参数可以预测T2DM患者中GLP-1 RA的HBA1C降低幅度。

由于β细胞功能在调节血浆葡萄糖浓度中的核心作用，研究研究者假设β细胞对GLP-1 RA作用的不同程度是造成GLP降低HBA1C的较大差异的主要因素-1 ra。本研究的目的是检验该假设。

研究设计：符合条件的受试者将收到以下内容：（1）病史和体格检查，（2）一般化学的测量，CBC，HBA1C，TSH和（3）75克OGTT。

完成OGTT后，以开放标签的方式将受试者随机接收6个月：（1）每周每周Exenatide（Bydureon）每周2毫克（n = 105）； （2）Liraglutide每天1.8毫克（n = 105）;或（3）Dulaglutide每周1.5 mg（n = 105）。

利拉格林将以0.6 mg/天的速度开始，而dulaglutide将以0.75 mg/周的速度开始，并且根据患者反应，剂量将增加到最大耐受剂量。

在治疗期间，将每月看到受试者进行随访。每次访问，病史，体格检查都将进行。将测量体重，血压，FPG，胰岛素，C肽，胰高血糖素和HBA1C。在6个月的治疗期结束时，将重复OGTT。

将要求患者在每月的随访访问中携带注射装置，并将检查患者的合规性。合规率<80％的受试者将被PI和其他患者降低研究以取代他

材料和方法筛查：在此访问期间，将进行完整的病史和身体检查。将抽血用于一般化学，脂质剖面，全血细胞计数（CBC）和甲状腺功能测试（TSH和T3，T4）。还将抽取另外30 mL血液，并立即冷冻以测量脂肪细胞因子（脂联素，TNF-Alpha，IL6，抗药候，瘦素和HSCRP）和DNA提取。

OGTT：所有受试者将在10-12小时过夜后，在0800h处于0800h的75克OGTT。血浆葡萄糖，胰岛素，C肽，GLP-1，GIP，胰高血糖素和FFA浓度在基线（-15，-10和0分钟）和葡萄糖摄入后每30分钟进行测量。使用胰岛素敏感性的Matsuda指数（MI）计算胰岛素敏感性，该指数（MI）与用Eugycemictial胰岛素夹技术测量的胰岛素敏感性非常吻合。将测量以下胰岛素分泌指标：早期胰岛素反应（ΔI0-30/ΔG0-30;ΔC-PEP0-30/ΔG0-30;ΔISR0-30/ΔG0-30）和总胰岛素反应（ΔI0-120/ΔG0 -120;ΔC-PEP0-120/ΔG0-120;ΔISR0-120/ΔG0-120），其中ISR =由血浆C肽反卷积计算得出的ISR =胰岛素分泌率。使用胰岛素分泌/胰岛素耐药（处置）指数评估β细胞功能，并将其计算为（ΔI/ΔGx Matsuda指数；ΔISR/ΔISR/ΔGx Matsuda指数）。

OGTT期间的β细胞功能也将使用Mari-Ferrannini模型进行评估。该模型将胰岛素分泌（在PMOL MIN-1M-2中）表示为两个组成部分的总和：（I）β细胞葡萄糖敏感性，代表OGTT期间任何时间点胰岛素分泌对等离子体葡萄糖浓度的依赖性； （ii）代表胰岛素分泌对血浆葡萄糖变化速率的依赖性的速率灵敏度。 ISR - 铂葡萄糖剂量响应曲线是由一个增强因子调节的，该因子包括多种增强机制（长期暴露于高血糖，非葡萄糖底物，胃肠道激素，神经调节，时间依赖于时间依赖于分子/生物学/二核细胞的Betaa beta betaa betaa ）。在正常个体中，增强因子通常从基线到OGTT结束。

在OGTT期间，将抽取20 mL血液来提取DNA，并将进行基因组广泛的关联分析，以识别与β细胞功能相关的遗传标记。

纳入标准：

1. 年龄21-75岁
2. BMI = 18-45 kg/m2
3. HBA1C> 7.％和<14.0％
4. 在入学前三个月内，受试者必须接受稳定的抗血糖疗法。
5. 由身体检查，病史，血液化学，CBC，TSH，T4，脂质概况确定的良好总体健康状况。
6. 前三个月稳定体重（±3磅）
7. 不参加过度繁重的运动计划。

排除标准：

1. 过去3个月接受GLP-1 RA治疗或接受治疗的受试者。在研究前3个月接受GLP-1治疗的受试者如果体重恢复到预处理水平，则有资格参加。
2. 在研究之前的3个月中，接受DPP4抑制剂或接受DPP4抑制剂的受试者。有兴趣将治疗转换为GLP-1 RA的DPP4抑制剂的受试者必须有3个月的冲洗期。
3. 血细胞比容<32.0
4. 甲状腺癌或胰腺炎的史，
5. 肌酐> 1.5 mg/dl，
6. 恶性疾病的史，
7. 怀孕。
8. 充血性心力衰竭