• 剂量限制毒性的发生率是推荐的2期剂量（RP2D）的决定因素[时间范围：在治疗的第一次治疗后长达21天。这是给出的
  除非明显归因于其他原因，例如潜在的疾病，否则某些毒性将被视为限制剂量。
• 第2阶段：客观反应率是抗肿瘤活性的量度[时间范围：评估直到疾病进展或死亡长达12个月]
  客观响应率定义为实现确认完全响应的参与者的比例（CR；所有目标和非目标病变的消失）或部分响应（PR；目标直径至少降低了30％的降低30％病变）根据1.1版本版本。

• 第1阶段和第2阶段：治疗急性不良事件的发生率是衡量BDTX-189的安全性和耐受性的量度[时间范围：从周期1天（每个周期为21天）到最后剂量后30天
  不良事件将由国家癌症研究所不良事件（CTCAE）的共同术语标准进行评估。
• 第1阶段和第2阶段：BDTX-189的血浆浓度作为药代动力学的量度[时间框架：循环1-4期间的多个时间点（每个周期为21天）]
  将采用血液样本来测量在FED和禁食状态下BDTX-189的血浆浓度。
• 第1阶段：客观应答率是抗肿瘤活性的初步度量[时间范围：评估直到疾病进展或死亡长达12个月]
  客观响应定义为实现了完全响应的参与者的比例（CR；所有靶标和非目标病变的消失）或部分响应（PR；在目标病变直径的总和中，基线至少降低了30％）根据RECIST版本1.1。
• 第1阶段和第2阶段：响应持续时间作为抗肿瘤活性的量度[时间范围：评估直到疾病进展或死亡长达12个月]
  响应持续时间是第一个文献记录对第1.1版进行性疾病的首次疾病证据或死亡的时间的时间。响应定义为完全响应（CR；所有靶病变和非靶向病变的消失）或部分响应（PR；目标病变直径的总和至少降低30％）。进行性疾病是由目标病变增加20％，至少从最小的研究病变总和，新病变的出现或非靶向病变的明确进展。
• 第1阶段和第2阶段：疾病控制率作为抗肿瘤活性的量度[时间范围：评估直到疾病进展或死亡长达12个月]
  疾病控制率定义为参与者达到的比例：完全反应（CR；所有靶标和非目标病变的消失），部分反应（PR；目标病变直径的总和至少降低30％），，或稳定的疾病（SD；既有足够的收缩以获得PR的资格，也没有足够的病变增加）。
• 第1阶段和第2阶段：无进展生存作为抗肿瘤活性的量度[时间框架：评估直到疾病进展或死亡长达12个月]
  无进展的生存率是从第一次研究剂量到疾病进展的时间（PD；目标病变增加20％，至少从最小的研究病变总和，新病变的出现或非靶向病变的明确进展）根据recist v1.1。
• 第2阶段：总体生存作为临床活动的量度[时间范围：在治疗后12周评估最多1年]
  总体生存是从第一次研究剂量到因任何原因或研究中断而死亡的时间。

这是一项针对患有晚期实体瘤的参与者的口服药物BDTX-189的临床研究，这些参与者具有人类表皮生长因子受体2（HER2/ERBB2）基因或表皮生长因子受体（EGFR/ERBB1）的选择突变或改变。这项研究的主要目标是：

• 找到可以安全地给参与者的BDTX-189的建议剂量
• 了解有关BDTX-189的副作用的更多信息
• 在服用BDTX-189（药代动力学或PK）之后，了解身体对BDTX-189的作用
• 确定具有选择变构ERBB基因突变的参与者中BDTX-189的抗肿瘤活性

BDTX-189是一种不可逆的小分子抑制剂，具有高度选择性的与野生型EGFR，并且用于ERBB家族的癌症驱动器突变，包括细胞外，跨膜和激酶结构域的SHER2，以及EGFR和EGFR和EGFR和HER2 EXON EXON EXON EXON EXON EXON EXON EXON exonase romains in 20个插入突变。这些变构ERBB突变在大多数实体瘤的1-2％中发现，并在某些癌症中富集，患病率约为2-7％，例如在非小细胞肺癌，乳腺癌，大肠癌，膀胱癌和子宫内膜癌中癌症。目前已批准的HER2和EGFR定向疗法在相关和耐受的暴露水平下对变构突变的频谱不活跃。

这项1/2阶段多得分，开放标签试验是一项人类的第一项研究，该研究将评估BDTX-189每天在具有精选突变或改变的实体瘤患者中以单一药物为单一药物。第1阶段部分是剂量升级，主要旨在评估BDTX-189的安全性和耐受性，并确定建议的2期2剂量（RP2D）。第1阶段将专注于具有改变的实体瘤患者：

• 变构HER2或HER3突变
• EGFR或HER2外显子20插入突变（S）
• HER2扩增或过表达肿瘤
• EGFR外显子19删除或L858R突变

选择RP2D后，将启动2阶段部分，以进一步评估BDTX-189的临床活性。第2阶段将专注于具有实体瘤的患者：

• 变构HER2突变（包括但不限于S310F/Y，R678Q，L755S/P，V777L，V842I）
• EGFR或HER2外显子20插入突变

合格的突变必须由经过验证的下一代测序（NGS）测试确定，每个机构通常使用并在CLIA认证或同等的实验室中进行。

• 实验：第1阶段 - 剂量升级
  在A部分中，选择HER2，HER3或EGFR改变的患者人群将获得越来越多的BDTX-189剂量。预计该剂量升级臂最多将招募大约70名患者。如果探索了其他时间表，则最多可能会招募24名患者。
  干预：药物：BDTX-189
• 实验：第2阶段 - 剂量扩张
  在B部分中，具有特定变构HER2突变的实体瘤或HER2或EGFR外显子20插入突变的患者将接受建议的2期BDTX-189剂量。预计将大约有100名参与者参与这一阶段2部分。
  干预：药物：BDTX-189

主要纳入标准：

• 在组织学或细胞学上确认的局部晚期或转移性实体瘤，在晚期/转移性环境中有记录的复发或疾病进展
• 根据调查员，没有可用的标准疗法或标准疗法被认为不适合或无法忍受

仅阶段1：

• 基于BDTX-189的临床前数据，例如：

  1. 变构HER2或HER3突变
  2. EGFR或HER2外显子20插入突变（S）
  3. HER2扩增或过表达肿瘤
  4. EGFR外显子19删除或L858R突变

仅阶段2：

• 具有实体瘤的患者AN：

  1. 变构HER2突变（包括但不限于S310F/Y，R678Q，L755S/P，V777L，V842I）
  2. EGFR或HER2外显子20插入突变

合格的突变必须由经过验证的下一代测序（NGS）测试确定，每个机构通常使用并在CLIA认证或同等的实验室中进行。

• 足够的档案肿瘤组织或愿意进行预处理活检
• 根据Recist版本1.1的可测量疾病

主要排除标准：

• 临床实验室值符合基线之前4周（28天）之内的以下标准：

  1. 血清肌酐≥1.5×正常（ULN）或计算出的肌酐清除率≤60ml/min使用Cockcroft-Gault方程
  2. 在有记录的吉尔伯特综合症的情况下，总胆红素≥1.5×ULN或≥3.0×ULN
  3. 在存在肝转移的情况下

  4. 血液功能：

     1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≤1000细胞/μL
     2. 血红蛋白≤8.5g/dL或5.28 mmol/l
     3. 血小板计数≤75,000/μl

• 严重的心血管疾病，包括：

  1. 心力衰竭纽约心脏协会III或IV类，或左心室射血分数（LVEF）<50％或低于机构正常范围的下限
  2. 心肌梗塞，严重或不稳定的心绞痛，在基线前6个月内
  3. 基线前3个月内的重大血栓形成或栓塞事件
  4. 任何不受控制的心血管疾病的病史或存在
  5. 长QT综合征的个人或家族史

• ECG调查结果符合以下任何标准：

  1. 二级或三级室室的证据
  2. 临床上显着的心律失常（由研究者确定）
  3. > 470毫秒的QTCF间隔
• 瘦脑或未经治疗和/或有症状的中枢神经系统恶性肿瘤（原发性或转移性）
• 怀孕或母乳喂养的妇女
• 在基线前1周内服用或无法停止质子泵抑制剂
• 已知并发KRAS突变
• 已知的肿瘤抗抗性突变，包括EGFR T790M或C797S突变或HER2 C805S突变

仅阶段2：

- 事先证明对批准或研究性HER2或EGFR酪氨酸激酶抑制剂疗法的治疗反应