• 通过评估第1阶段的安全数据[时间范围：12周]，患有治疗急性不良事件（TEAE）的受试者的频率评估儿童2剂inm004的安全性
  治疗组将概括带有TEAE的受试者的频率，提供事件的受试者数量，事件的比例和事件的比例和上述统计数据的数量也将提供以下事件：

  • 严重的茶
  • 导致学习戒断的茶
  • 与治疗相关的茶
  • 严重且与治疗相关的茶
  • 严重的茶
  • 导致死亡的茶
  • 治疗特殊兴趣的紧急不良事件（TEAESI）
  • 与背景疾病（TEAEBD）有关的治疗急性不良事件也将由System Organ类（SOC）报告茶的频率，并且还将通过严重程度和研究药物的关系来报告。

  AES将使用监管活动（MEDDRA）分类的医学词典通过首选术语（PT）编码
• 在所有治疗患者中评估INM004管理的安全性不良事件（TEAE）的受试者的频率[时间范围：12周]
  治疗组将概括带有TEAE的受试者的频率，提供事件的受试者数量，事件的比例和事件的比例和上述统计数据的数量也将提供以下事件：

  • 严重的茶
  • 导致学习戒断的茶
  • 与治疗相关的茶
  • 严重且与治疗相关的茶
  • 严重的茶
  • 导致死亡的茶
  • 治疗特殊兴趣的紧急不良事件（TEAESI）
  • 与背景疾病（TEAEBD）有关的治疗急性不良事件也将由System Organ类（SOC）报告茶的频率，并且还将通过严重程度和研究药物的关系来报告。

  AES将使用监管活动（MEDDRA）分类的医学词典通过首选术语（PT）编码
• 在第4周和第12周（短期并发症）到次要终点的发生率。 [时间范围：到第4周；到第12周之前]
  • 为了评估总体生存，将计算死亡时间
  • 将在以下事件中计算出第一个严重的外部事件的时间：
    • 主要的神经学参与
    • 心血管参与
    • 胃肠道参与
    • 胰腺参与
    • 肝参与
• 长期后遗症的发病率是从第12周到第48周，患有HUS的患者（长期并发症）。 [时间范围：从第12周到第48周]
  将在以下事件中计算长期后遗症的时间：

  • 长期肾后遗症
  • 神经后遗症
  • 心血管后遗症
  • 胰腺后遗症
  • 胃肠道后遗症
  • 总体生存
• 在达到峰血浆浓度的INM004给药后的时间（TMAX）[时间范围：5天]
  药代动力学特征将通过在不同时间点测量血清INM004浓度来评估。血清INM004浓度之后将是特定的ELISA。 INM004的浓度将作为时间的函数绘制，并定义药代动力学曲线。
• INM004的峰血浆浓度（CMAX）[时间范围：5天]
  药代动力学特征将通过在不同时间点测量血清INM004浓度来评估。血清INM004浓度之后将是特定的ELISA。 INM004的浓度将作为时间的函数绘制，并定义药代动力学曲线。
• INM004与时间曲线的等离子体浓度下的面积（AUC）[时间范围：5天]
  药代动力学特征将通过在不同时间点测量血清INM004浓度来评估。血清INM004浓度之后将是特定的ELISA。 INM004的浓度将作为时间的函数绘制，并定义药代动力学曲线。

• 医院留在开发HUS的受试者中[时间范围：4周]
  住院时间将计算为释放日期减去在HUS入院/出院表中收集的入院日期 + 1。
• 在开发HUS的受试者中，其他观察到的员工和资源利用率的估计[时间范围：4周]
  将在整个住院期间使用以下时间来衡量的以下资源：腹膜透析，血液透析，血液透析，输血，抗生素，促红细胞生成素，血浆置换，利尿剂，尿素，冷冻等离子体，冰冻等离子，低调，机械通气，胰岛素的胰岛素治疗单位，一般病房和腹部手术的持续时间
• 发展HUS的受试者死亡率预测因子的发生率。 [时间范围：4周]
  对于住院的每个受试者，将创建以下二进制（y/n）变量：

  • 白血细胞（WBC）值> 20,000/ml
  • 血红蛋白（HB）值> 10.8 g/dl
  • 钠（NA）<128 MEQ/L
  • 神经参与
• 与所有受试者分离的大肠杆菌菌株的血清型和基因型[时间范围：4周]
  从患者中分离出的所有大肠杆菌菌株将进行血清型和基因分型。一定类型的菌株与HUS的发展之间的相关性将得到研究。菌株将通过血清型和/或基因型汇总，将探索特定组合和HUS开发之间的相关性。
• 在所有受试者研究药物管理后，实验室参数的基线变化。 [时间范围：4周]
  将针对每个评估时间点的基线的值以及治疗组的基线变化产生描述性统计。通过治疗部门报告，通过访问和在研究期间的任何基线时刻，具有临床明显异常的受试者的绝对频率（n）和百分比（％）。
• INM004的免疫原性通过测量第30天药物给药的抗INM004抗体。 [时间范围：4周]
  通过特定的ELISA检验评估由血清样品中抗药物抗体（ADA）确定的INM004免疫原性的评估。这将在基线和第30天药物管理局进行评估
• 研究人员提交的事件（即，确认的HUS，不完全的HUS或可能不代表的症状和症状）用于假设产生。 [时间范围：4周]
  • 将使用CEC评估定义的二进制端点定义为可能或确认的HUS。
  • 通过CEC评估，将定义一个定义为具有轻度，中度或重度HUS（可能或确认）的次要定性终点。

INM004的研究性药用产品（IMP）提议通过症状出现（血液腹泻）和诊断来施用多克隆抗体，以防止血液中的毒素与特定受体的相互作用，以防止STX与特定受体的相互作用STEC感染，从而防止毒素在体内的作用。因此，最初的检查假设是基于假定的临床，生化和其他生物学证据，以预防HUS的全部表达，这表明在申请治疗时有HUS的风险。通过处理先前针对工程的STX1B和STX2B免疫原样免疫的马动物的血清获得多克隆抗体（F（AB'）2片段）。

INM004可以在STEC疾病的早期阶段进行给药，因为患有STEC腹泻的受试者更有可能在发展外肠外表现和HUS之前受益于STX中和抗体。中和马抗STX F（AB'）2抗体（INM004）的目的是通过阻止感染了STEC的患者的循环毒素来防止HUS的发育。因此，INM004可用于血腥腹泻临床表现的患者，而STX阳性会导致粪便。预计STX介导的级联反应的早期中断有望防止HUS的发展，减轻疾病的严重程度，并发症率以及住院的发生率/持续时间。因此，该研究的早期阶段的患者将成为针对性的，即因与STEC感染相关的腹泻而寻求医疗护理的儿童。

溶血性尿毒症综合征（HUS）是一种血栓性微血管病的一种形式，其特征是微血管病性溶血性贫血，血小板减少症和急性严重程度的急性肾功能障碍，可以先于腹泻发作或没有血液。 Karmali等。显示了由志贺毒素产生的细菌（如大肠杆菌）引起的该综合征与腹泻之间的关系。这些细胞毒素（称为志贺样毒素或志贺毒素（STX））也称为Verotoxins，由于它们对Vero细胞培养物的特征性细胞质效应。

HUS通常分为3种主要类型：1）HUS由于与志贺 - 毒素产生大肠杆菌（STEC）或志贺氏菌dysenteriae 1型相关的感染，通常与腹泻有关由肺炎链球菌引起的2）与补充异常或与因子ADAMTS13缺陷有关的HUS，此类HUS也称为“非典型HUS”，与腹泻无关，而3）通常发生的病因，通常发生这种病因全身性疾病或生理病理状况，例如怀孕，移植后或药物使用后。

大肠杆菌细菌通常生活在人和动物的肠道中。牛和绵羊是STEC的主要水库，据信主要的传输路线被动物粪便污染。受污染的水也被认为是一种来源，并且据报道了直接的人类到人类对人类对人类对人类的传播。

大肠杆菌由多种细菌组成。他们中的大多数是无害的，并且是健康人类肠道的重要组成部分。但是，一些大肠杆菌具有致病性，可能在肠道外引起腹泻或疾病。腹泻性大肠杆菌菌株分为6个病原体：1）肠毒素大肠杆菌，2）肠病发育大肠杆菌，3）肠肠球菌大肠杆菌，4）肠侵化大肠杆菌，5）5） stec。 STEC也可以称为verocytodoxin促成大肠杆菌（VTEC）。最后的病原体是与食源性疫情相关的一种。

可以治疗由STX造成的STEC HUS肾脏损害。 INM004的研究性药用产品（IMP）提议通过症状出现（血液腹泻）和诊断来施用多克隆抗体，以防止血液中的毒素与特定受体的相互作用，以防止STX与特定受体的相互作用STEC感染，从而防止毒素在体内的作用。因此，最初的检查假设是基于假定的临床，生化和其他生物学证据，以预防HUS的全部表达，这表明在申请治疗时有HUS的风险。通过处理先前针对工程的STX1B和STX2B免疫原样免疫的马动物的血清获得多克隆抗体（F（AB'）2片段）。

INM004可以在STEC疾病的早期阶段进行给药，因为患有STEC腹泻的受试者更有可能在发展外肠外表现和HUS之前受益于STX中和抗体。中和马抗STX F（AB'）2抗体（INM004）的目的是通过阻止感染了STEC的患者的循环毒素来防止HUS的发育。因此，INM004可用于血腥腹泻临床表现的患者，而STX阳性会导致粪便。预计STX介导的级联反应的早期中断有望防止HUS的发展，减轻疾病的严重程度，并发症率以及住院的发生率/持续时间。因此，该研究的早期阶段的患者将成为针对性的，即因与STEC感染相关的腹泻而寻求医疗护理的儿童。

筛查时年龄1至10岁的儿科受试者将根据病史或表现的血腥腹泻和粪便中的STX2阳性筛查而定义的HUS发育风险增加。

血腥的腹泻和STX2的阳性筛查已被视为纳入标准，因为这些因素已被确定为HUS发育的危险因素，并将使研究中的患者群体丰富，以使最有可能受益于这种疗法的患者。

血腥腹泻的病例任何人的日常凳子数量增加和粪便一致性的改变，存在可见的血液，这可能包括以表面上的条纹形式形成的粪便发作或仅在其表面上可见的血液形式显微镜，可能伴随着其他症状，例如呕吐，恶心，腹痛或发烧。

产生大肠杆菌感染的志贺毒素病例

通过以下实验室标准中的至少1个对病因的识别：

• 分离产生STX或Harbors STX1或STX2基因的大肠杆菌菌株；
• 直接检测STX1或STX2基因（S）核酸（无应变分离）；
• 直接检测粪便中的游离STX（无应变隔离）。使用亚型技术进行了STEC菌株的监视：1）通过聚合酶链反应（PCR）限制片段长度多态性以及2）脉冲领域凝胶电泳对STX和EAE的基因分型。从诊所，动物，食物和环境样品中回收了STEC O157和非O157菌株，以及大肠杆菌O157：H7，STX2A/STX2C生产商，携带EAE和EHXA基因是最常见的血清型。

任何年龄的溶血性尿毒症综合症患者患有急性形式的急性血管病性溶血性贫血，血小板减少症和肾脏妥协。

溶血性尿毒症综合征的病例，确认诊断为志贺毒素产生大肠杆菌

通过至少1个实验室标准对HUS识别的HUS病例：

• 通过PCR/STEC筛选STX1和/或STX2
• 检测凳子中的自由STX
• 检测血清群特异性O抗原抗体O157，O145，O121

• 血腥的腹泻
• STEC，未指定
• 溶血性尿毒症综合征
• 小儿肾脏疾病

• 药物：INM004

  要研究的IMP剂量将为4 mg受试者的体重。每个小瓶含有25 mg蛋白/mL。因此，每个受试者必须接受0.16 mL/kg。

  IMP将被添加到100 mL输注的盐水溶液中。剂量将在50分钟内以2.0 mL/min的输注为注入，剂量之间的间隔为24小时。

  其他名称：活动
• 药物：安慰剂

  要研究的IMP剂量将为4 mg受试者的体重。每个小瓶含有25 mg蛋白/mL。因此，每个受试者必须接受0.16 mL/kg。

  IMP将被添加到100 mL输注的盐水溶液中。剂量将在50分钟内以2.0 mL/min的输注为注入，剂量之间的间隔为24小时。

• 主动比较器：第1阶段 - 高治疗臂
  受试者将接受4 mg/kg INM004（抗STX超免疫力免疫球蛋白F [AB'] 2个片段的第一次静脉注射剂量）和4 mg/kg INM004的第二次静脉内剂量。每个剂量将分开24小时（±2 h）。
  干预：药物：INM004
• 主动比较器：第1阶段 - 低治疗臂
  受试者将接受4 mg/kg INM004（抗STX超免疫力免疫球蛋白F [ab'] 2片段的第一静脉剂量）和第二次静脉内剂量的安慰剂。每个剂量将分开24小时（±2 h）。
  干预：药物：INM004
• 安慰剂比较器：第1阶段 - 安慰剂臂
  受试者将接受第一次静脉内安慰剂和第二次静脉注射剂量的安慰剂。每个剂量将分开24小时（±2 h）。
  干预：药物：安慰剂
• 主动比较器：第2阶段 - 选定的主动治疗组

  在此情况下，选择了高治疗方案，受试者将接受4 mg/kg INM004的静脉注射剂量和4 mg/kg INM004的第二次静脉注射剂量。每个剂量将分开24小时（±2 h）。

  在这种情况下，选择的治疗方案是选择受试者，将接受4 mg/kg inm004的静脉注射剂量

  干预：药物：INM004
• 主动比较器：第2阶段 - 安慰剂臂

  在此情况下，选择了高治疗方案，受试者将接受第一个静脉内剂量的安慰剂和第二次静脉内剂量的安慰剂，每个剂量分为24小时（±2 h）

  在这种情况下，选择低的治疗方案将接受单一的静脉内安慰剂剂量

  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

1. 年龄≥1至<10 y。
2. 由父母/法定监护人签署了知情同意书，并根据年龄和监管指导适当地同意该主题的同意。
3. 基于病史或表现（通过视觉检查）的血腥腹泻。

4. 基于酶免疫测定（EIA）和/或STX2在随机分组之前，粪便中的STX2检测。

   注意：接受EIA对STX2进行阳性测试的基础是基于有效的，其敏感性和特异性分别大于98.7％和100％（根据插入中的描述），其结果分别大于98.7％和100％ NRL给出的建议。赞助商将选择在其实验室中使用的研究地点，用于STEC诊断常规算法中使用的EIA测试。 （附录6）。

5. 对于1至5岁之间的儿童：体重/高度在百分位数3（<2 z分数）和97（> 2 z分数）之间的体重/身高与年龄相对应（根据参考表“谁儿童成长标准”。
6. 对于≥5岁的儿童：百分位数3（<2 z分）和97（> 2 z分数）之间的体重指数（BMI），与年龄相对应（根据参考表“谁儿童标准，附录4）

排除标准：

1. 任何与HUS发展兼容的实验室发现：

   • 微型溶血性贫血定义为在ULN上方定义的LDH年龄，并在外周涂片上发现血块细胞和阴性Coomb的测试和/或
   • 血小板减少症：血小板计数<150×103/μL和/或
   • 肾功能衰竭：血清肌酐> ULN针对年龄和性别标准进行了调整，尽管血容量低下和/或血尿和/或血尿和/或蛋白尿（表7.1）11注意：必须在第一研究药物给药之前24小时内获得实验室结果；在实验室评估时，必须没有HUS的临床体征和症状。如果在第一研究药物管理局之前的24小时内临床表现发生任何变化，则将重复实验室评估，并在研究药物管理之前进行审查。

   注意：实验室和体格检查的结果必须表明第一研究药物管理之前的水合正常。

2. 慢性/复发性溶血性贫血，血小板减少症或慢性肾衰竭的病史。
3. Ahus的家族史。
4. 纠正低血容量后的Anuria或寡尿症。
5. 临床上重要的慢性活性疾病的证据不受医学控制。
6. 过敏反应的历史，先前给予马血清（例如，抗蛋白酶血清或抗运动血清或抗蛛网膜毒素血清）或接触或接触马的过敏反应。

7. 与研究小组人员的成员家庭关系或工作关系。

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