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2/3期研究评估STEC阳性小儿预防HUS的INM004的PK,安全性和有效性

追踪信息
First Submitted Date

2019年7月19日

First Posted Date

十月18,2019

最后更新发布日期

十月18,2019

Actual Study Start Date

七月17,2019

预计主要完成日期

2022年3月1日(主要结局指标的最终数据收集日期)

当前的主要结果指标
(提交:2019年10月16日)

HUS发生率[时间范围:4周]

主要终点是一个二进制(Y / N)终点,定义为在第4周之前已确认HUS。该终点将由临床终点委员会进行集中裁决。该委员会将所有潜在事件归为以下类别之一:
  • 已确认的HUS
  • 可能的HUS
  • 没有HUS
将报告每个治疗组在第4周时通过中央裁决确认的HUS儿童的比例(INM004与安慰剂的最佳剂量)。

Original Primary Outcome Measures

与当前相同

变更记录

没有更改发布

当前的次要成果指标
(提交:2019年10月16日)

  • 通过评估阶段1中的安全性数据,评估发生治疗不良事件(TEAE)的儿童评估2剂INM004对儿童安全性的频率[时间范围:12周]
    治疗组将汇总TEAE受试者的发生频率,提供发生事件的受试者数量,发生事件的受试者比例和事件数量。还将为以下事件提供以上统计信息:
    • 认真的TEAE
    • TEAE导致研究退出
    • 与治疗有关的TEAE
    • 严重和与治疗有关的TEAE
    • 严重TEAE
    • TEAE导致死亡
    • 特殊关注的紧急治疗不良事件(TEAESI)
    • 与背景疾病(TEAEBD)相关的治疗紧急不良事件TEAE的发生频率也将通过系统器官分类(SOC)进行报告,还将通过严重程度和与研究药物的关系进行报告。
    AE将使用《管制活动医学词典》(MedDRA)分类按首选术语(PT)进行编码
  • 在所有接受治疗的患者中,出现治疗紧急不良事件(TEAE)的受试者评估INM004给药安全性的频率[时间范围:12周]
    治疗组将汇总TEAE受试者的发生频率,提供发生事件的受试者数量,发生事件的受试者比例和事件数量。还将为以下事件提供以上统计信息:
    • 认真的TEAE
    • TEAE导致研究退出
    • 与治疗有关的TEAE
    • 严重和与治疗有关的TEAE
    • 严重TEAE
    • TEAE导致死亡
    • 特殊关注的紧急治疗不良事件(TEAESI)
    • 与背景疾病(TEAEBD)相关的治疗紧急不良事件TEAE的发生频率也将通过系统器官分类(SOC)进行报告,还将通过严重程度和与研究药物的关系进行报告。
    AE将使用《管制活动医学词典》(MedDRA)分类按首选术语(PT)进行编码
  • 通过第4周和第12周(短期并发症)的次要终点发生率。 [时间范围:第4周之前;在第12周之前]
    • 将计算死亡时间以评估整体生存率,
    • 将针对以下事件计算首次严重肾外事件的时间(以天为单位):
      • 主要神经系统受累
      • 心血管受累
      • 胃肠道受累
      • 胰腺受累
      • 肝脏受累
  • 发生HUS(长期并发症)的患者从第12周到第48周的长期后遗症发生率。 [时间范围:从第12周到第48周]
    对于以下事件,将计算长期后遗症的时间:
    • 长期肾后遗症
    • 神经系统后遗症
    • 心血管后遗症
    • 胰腺后遗症
    • 胃肠后遗症
    • 总体生存
  • 给予INM004后达到血浆峰值浓度(Tmax)的时间[时间范围:5天]
    通过在不同时间点测量血清INM004浓度来评估药代动力学。血清INM004浓度后将进行特异性ELISA。 INM004的浓度将作为时间的函数作图,并且将定义药物动力学曲线。
  • INM004的最高血浆浓度(Cmax)[时间范围:5天]
    通过在不同时间点测量血清INM004浓度来评估药代动力学。血清INM004浓度后将进行特异性ELISA。 INM004的浓度将作为时间的函数作图,并且将定义药物动力学曲线。
  • INM004血浆浓度下的面积与时间曲线(AUC)[时间范围:5天]
    通过在不同时间点测量血清INM004浓度来评估药代动力学。血清INM004浓度后将进行特异性ELISA。 INM004的浓度将作为时间的函数作图,并且将定义药物动力学曲线。

Original Secondary Outcome Measures

与当前相同

当前其他预定结果指标
(提交:2019年10月16日)

  • 患有HUS的受试者的住院时间[时限:4周]
    住院时间的长短将根据出院日期减去入院日期+ 1(HUS入院/出院表格中收集的时间)来计算。
  • 发生HUS的受试者的其他观察到的或推导的人员和资源利用估计[时间范围:4周]
    将收集在整个住院期间用于HUS的以下资源(按天的持续时间衡量):腹膜透析,血液透析,输血,抗生素,促红细胞生成素,血浆置换,利尿剂,冷冻血浆,降压药,机械通气,重症监护中的胰岛素持续时间病房,普通病房和腹部手术的时间
  • 发生HUS的受试者的死亡率预测因素的发生率。 [时间范围:4周]
    对于每个因HUS住院的受试者,将创建以下二进制(Y / N)变量:
    • 白细胞(WBC)值> 20,000 / mL
    • 血红蛋白(Hb)值> 10.8 g / dL
    • 钠(Na)<128 mEq / L
    • 神经系统受累
  • 从所有受试者中分离出的大肠杆菌菌株的血清型和基因型[时间范围:4周]
    从患者中分离出的所有大肠杆菌菌株都将进行血清分型和基因分型。将研究某种类型的菌株与HUS发育之间的相关性。菌株将按血清型和/或基因型聚集,并将探索HUS特定组合与发育之间的相关性。
  • 所有受试者服用研究药物后,实验室参数相对于基线的变化。 [时间范围:4周]
    治疗组将在每个评估时间点针对值和相对于基线的变化生成描述性统计数据。治疗组将报告在访视期间以及基线研究结束后任何时刻有临床显着异常的受试者的绝对频率(n)和百分比(%)。
  • 在给药后第30天通过测量抗INM004抗体来测定INM004的免疫原性。 [时间范围:4周]
    通过特异性ELISA试验评估血清样品中是否存在抗药物抗体(ADA),从而确定INM004的免疫原性。将在给药后的基线和第30天进行评估
  • 研究者提交了事件(即,确诊的HUS,不完整的HUS或可能不代表两者的征兆和症状)以生成假设。 [时间范围:4周]
    • 将使用CEC评估定义被定义为在第4周之前具有可能或已确诊的HUS的二级二进制终点。
    • 使用CEC评估将定义为在第4周之前患有轻度,中度或重度HUS(可能或已证实)的次要定性终点。

其他原先预定的成果措施

与当前相同

描述性信息
Brief Title

2/3期研究评估STEC阳性小儿预防HUS的INM004的PK,安全性和有效性

Official Title

一项双盲,安慰剂对照,自适应2/3期研究,以评估INM004在小儿志贺毒素阳性血性腹泻患者中的药代动力学,安全性和有效性,以预防溶血性尿毒症综合征

简要总结

研究用药物(IMP)INM004建议通过在出现症状(血性腹泻)和诊断后给予多克隆抗体来中和血流中的毒素,以防止Stx与特定受体的相互作用。通过STEC感染,从而防止了毒素在体内的作用。因此,基于推测的临床,生化和其他生物学证据表明在治疗时存在HUS风险,用于检查的最初假设是为了防止HUS的完整表达。多克隆抗体(F(ab')2片段)是通过处理先前针对工程Stx1B和Stx2B免疫原免疫的马动物的血清得到的。

INM004可以在STEC疾病的早期阶段给药,因为STEC腹泻患者在肠外表现和HUS发生之前更可能受益于Stx中和抗体。中和马抗Stx F(ab')2抗体(INM004)的目的是通过阻断STEC感染患者的循环毒素来预防HUS的发展。因此,INM004可用于临床表现为血性腹泻且粪便中Stx阳性的患者。预期Stx介导的级联反应的早期中断可预防HUS的发展,减轻疾病的严重程度,并发症的发生率以及住院的发生/持续时间。因此,本研究的对象是疾病早期的患者,即在HUS发生之前因与STEC感染有关的腹泻而寻求医疗救助的儿童。

详细说明

溶血性尿毒症综合征(HUS)是血栓性微血管病的一种形式,其特征是微血管病性溶血性贫血,血小板减少症和严重程度不同的急性肾功能不全,可伴有或不伴有血液的腹泻。 Karmali等。证明这种综合征与由产志贺毒素的细菌(如大肠杆菌)引起的腹泻之间的关系。这些细胞毒素称为志贺样毒素或志贺毒素(Stx),由于它们对Vero细胞培养物产生的特有的细胞病变作用,也被称为维毒素。

HUS通常分为3种主要类型:1)HUS是由于与产生志贺毒素的大肠杆菌(STEC)或痢疾志贺氏菌1型相关的感染,通常与腹泻有关,但由于严重的传播性感染而导致的HUS很少见由肺炎链球菌引起; 2)与补体异常有关或与ADAMTS13缺乏症有关的HUS,也被称为“非典型HUS”,与腹泻无关; 3)病因不明的HUS通常在全身性疾病或生理病理状况,例如怀孕,移植后或吸毒后。

大肠杆菌通常生活在人和动物的肠道中。牛和绵羊是STEC的主要储藏地,主要的传播途径被认为是被动物粪便污染的食物。污染的水也被认为是水的来源,并且已经报道了人与人之间以及动物与人之间的直接传播。

大肠杆菌由多种细菌组成。它们大多数是无害的,是人类肠道健康的重要组成部分。但是,某些大肠杆菌具有致病性,可能导致肠道外的腹泻或疾病。腹泻性大肠埃希氏菌菌株分为6种致病菌类型:1)产肠毒素大肠埃希菌,2)肠致病性大肠埃希氏菌,3)肠道聚集性大肠埃希氏菌,4)肠侵袭性大肠埃希氏菌,5)弥散性粘附大肠埃希氏菌和6) STEC。 STEC也可以称为产生葡萄毒素的大肠杆菌(VTEC)。最后一种病态是与食源性暴发最相关的一种。

可以治疗由Stx引起的STEC HUS肾损伤。研究用药物(IMP)INM004建议通过在出现症状(血性腹泻)和诊断后给予多克隆抗体来中和血流中的毒素,以防止Stx与特定受体的相互作用。通过STEC感染,从而防止了毒素在体内的作用。因此,基于推测的临床,生化和其他生物学证据表明在治疗时存在HUS风险,用于检查的最初假设是为了防止HUS的完整表达。多克隆抗体(F(ab')2片段)是通过处理先前针对工程Stx1B和Stx2B免疫原免疫的马动物的血清得到的。

INM004可以在STEC疾病的早期阶段给药,因为STEC腹泻患者在肠外表现和HUS发生之前更可能受益于Stx中和抗体。中和马抗Stx F(ab')2抗体(INM004)的目的是通过阻断STEC感染患者的循环毒素来预防HUS的发展。因此,INM004可用于临床表现为血性腹泻且粪便中Stx阳性的患者。预期Stx介导的级联反应的早期中断可预防HUS的发展,减轻疾病的严重程度,并发症的发生率以及住院的发生/持续时间。因此,本研究的对象是疾病早期的患者,即在HUS发生之前因与STEC感染有关的腹泻而寻求医疗救助的儿童。

筛查时年龄在1至10岁之间的小儿科患者,其HUS发生风险增加的原因是根据病史或病情表现为存在血性腹泻,粪便中Stx2呈阳性筛查。

血性腹泻和Stx2阳性筛查已被列入纳入标准,因为这些因素已被确定为HUS发生的危险因素,并将使研究中的患者人群最有可能受益于该疗法。

血性腹泻的病例每天大便次数增加和大便稠度改变的任何人,并有可见的血液存在,这可能包括大便发作,其表面上形成有条纹形式的血液或仅在以下情况下可见的血液显微镜,可能伴有其他症状,例如呕吐,恶心,腹痛或发烧。

产志贺毒素大肠杆菌感染病例

通过以下至少一项实验室标准鉴定病原体:

  • 分离产生Stx或带有stx1或stx2基因的大肠杆菌菌株;
  • 直接检测stx1或stx2基因的核酸(无需菌株分离);
  • 直接检测粪便中的游离Stx(无需分离菌株)。使用子分型技术对STEC菌株进行监测:1)通过聚合酶链反应(PCR)-限制性片段长度多态性对stx和eae进行基因分型,以及2)脉冲场凝胶电泳。从临床,动物,食物和环境样本中回收到STEC O157和非O157菌株,最常见的血清型是带有Oae和ehxA基因的Stx2a / Stx2c生产者大肠杆菌O157:H7。

溶血性尿毒症综合征的任何年龄的患者,以急性形式表现为微血管性溶血性贫血,血小板减少和肾功能不全。

溶血性尿毒症综合征确诊为产志贺毒素大肠杆菌

至少通过一项实验室标准识别出病因的HUS病例:

  • 通过PCR / STEC分离筛选stx1和/或stx2
  • 粪便中游离Stx的检测
  • 血清群特异性O抗原抗体O157,O145,O121的检测

Study Type

介入

Study Phase

阶段2
第三阶段

Study Design

分配:随机
干预模型:顺序分配
干预模型说明:

这项研究将是使用“推断无缝”平台进行的自适应无缝设计(ASD)2/3阶段调查。

第1阶段在第1阶段,将受试者随机分配为以1:1:1的比例接受3种治疗方案(高治疗方案,低治疗方案或安慰剂)中的一种。

剂量选择的审查数据监测委员会将在第1阶段结束时进行盲法安全审查,以根据安全性确定最佳活性剂量。

第二阶段第二阶段被认为是研究的功效部分。第2阶段受试者的随机比为1:1(INM004的积极治疗方案:安慰剂)。

中期分析非盲目的中期分析的目的是证明INM004相对于安慰剂具有优越性,基于治疗组中HUS的发生率降低80%,由于疗效不佳或宣布无效或重新评估样本而停止研究。

掩盖:四重(参与者,护理提供者,研究者,结果评估者)
遮罩说明:
基于IWSS的双盲,安慰剂控制。不盲目中期结果的访问将仅限于DMC和不盲目统计学家
主要目的:预防

Condition

  • 血性腹泻
  • STEC,未指定
  • 溶血性尿毒症综合征
  • 小儿肾脏病

Intervention

  • 药物:INM004

    要研究的IMP剂量为4 mg蛋白质/ kg体重。每个小瓶包含25 mg蛋白质/ mL。因此,每个受试者必须接受0.16 mL / kg。

    IMP将添加到100 mL盐水溶液输液袋中。剂量将在50分钟内以2.0 mL / min的速度输注,每次给药之间间隔24小时。

    其他名称:active
  • 药物:安慰剂

    要研究的IMP剂量为4 mg蛋白质/ kg体重。每个小瓶包含25 mg蛋白质/ mL。因此,每个受试者必须接受0.16 mL / kg。

    IMP将添加到100 mL盐水溶液输液袋中。剂量将在50分钟内以2.0 mL / min的速度输注,每次给药之间间隔24小时。

Study Arms

  • 主动比较器:第1阶段-高级治疗组
    受试者将接受4 mg / kg INM004(抗Stx超免疫马免疫球蛋白F [ab'] 2片段)的第一静脉注射剂量和4 mg / kg INM004的第二静脉注射剂量。每个剂量将间隔24小时(±2小时)。
    干预措施:药物:INM004
  • 主动比较器:第1阶段-低治疗臂
    受试者将接受4 mg / kg INM004(抗Stx超免疫马免疫球蛋白F [ab'] 2片段)的第一次静脉注射剂量和安慰剂的第二次静脉注射剂量。每个剂量将间隔24小时(±2小时)。
    干预措施:药物:INM004
  • 安慰剂比较器:第1阶段-安慰剂臂
    受试者将接受第一剂静脉注射安慰剂和第二剂静脉注射安慰剂。每个剂量将间隔24小时(±2小时)。
    干预措施:药物:安慰剂
  • 主动比较器:第2阶段-选定的主动治疗臂

    在这种情况下,选择高治疗方案,受试者将接受4 mg / kg INM004的第一静脉注射剂量和4 mg / kg INM004的第二静脉注射剂量。每个剂量将间隔24小时(±2小时)。

    在这种情况下,选择低治疗方案的受试者将接受4 mg / kg的静脉内剂量INM004

    干预措施:药物:INM004
  • 主动比较器:第2阶段-安慰剂臂

    在这种情况下,选择高治疗方案,受试者将接受第一剂静脉注射安慰剂和第二剂静脉注射安慰剂,每剂间隔24小时(±2小时)

    在这种情况下,选择低治疗方案的受试者将接受单次静脉注射安慰剂

    干预措施:药物:安慰剂

出版物*

不提供

招聘信息
Recruitment Status

招聘中

预计入学人数
(提交:2019年10月16日)

396

Original Estimated Enrollment

与当前相同

Estimated Study Completion Date

2022年9月1日

预计主要完成日期

2022年3月1日(主要结局指标的最终数据收集日期)

Eligibility Criteria

入选标准:

  1. 年龄≥1至<10 y。
  2. 父母/法定监护人签署的知情同意书,并根据年龄和法规指导酌情征得受试者的同意。
  3. 基于病史或表现(通过目视检查)的血性腹泻。
  4. 在随机分组之前,基于酶免疫分析(EIA)检测粪便中的Stx2和/或基于PCR的stx2。

    注意:通过EIA接受stx2阳性测试的依据是,根据EIA产生的结果为有效,其灵敏度和特异性分别大于98.7%和100%(根据插入说明) NRL提出的建议。申办者将选择在其实验室中具有STEC诊断例行算法中使用的EIA测试等研究地点。 (附录6)。

  5. 对于1-5岁的儿童:长度/身高的体重介于3分(<2 z得分)和97分(> 2 z得分)之间,与年龄相对应(根据参考表“ WHO儿童生长标准”)。
  6. ≥5岁的儿童:体重指数(BMI)在3岁(<2 z评分)和97岁(> 2 z评分)之间,对应年龄(根据参考表“ WHO儿童标准,附录4”)

排除标准:

  1. 任何符合HUS发展的实验室发现:

    • 微血管性溶血性贫血定义为年龄超过ULN的LDH,并在外周涂片上发现了血细胞,并且库姆氏试验呈阴性,和/或
    • 血小板减少症:血小板计数<150×103 /μL,和/或
    • 肾功能衰竭:尽管校正了血容量不足和/或血尿和/或蛋白尿,但仍根据年龄和性别标准对血清肌酐> ULN进行了调整(表7.1)11。注:必须在第一次研究药物给药前24小时内获得实验室结果;在获得实验室评估时,不得有HUS的临床体征和症状。如果在第一种研究药物给药之前的24小时内临床表现有任何变化,则应重复实验室评估,并在研究药物给药之前复查结果。

    注意:实验室和体格检查结果必须表明在第一次研究药物给药之前水合正常。

  2. 有慢性/复发性溶血性贫血,血小板减少或慢性肾功能衰竭的病史。
  3. aHUS的家族史。
  4. 纠正血容量不足后的无尿或少尿。
  5. 没有医学控制的临床上显着的慢性活动性疾病的证据。
  6. 过敏史,马血清(例如抗破伤风血清或抗卵磷脂血清或抗蛛网膜毒素血清)的事先给药或与马接触或接触马的过敏反应。
  7. 与研究小组人员的家庭关系或工作关系。

    --

Sex/Gender

符合学习条件的性别: 所有

Ages

1岁至10岁(儿童)

Accepts Healthy Volunteers

没有

Contacts

联系人︰BIANCH MARIANA COLONNA + 54 9 1161718697 mcolonna@inmunova.com
联系人:SANTIAGO SANGUINETI,博士 +54 9 11 4564-3625 ssanguineti@inmunova.com

Listed Location Countries

阿根廷

删除位置的国家

 

行政信息
NCT Number

NCT04132375

Other Study ID Numbers

CT-INM004-02

有数据监控委员会

美国FDA管制产品

研究美国FDA管制的药品: 没有
研究美国FDA管制的器械产品: 没有

IPD Sharing Statement

计划共享IPD: 没有

责任方

Inmunova SA

Study Sponsor

Inmunova SA

Collaborators

Exeltis

Investigators

研究主任: 圣地亚哥·桑吉内蒂博士 Inmunova SA

PRS帐户

Inmunova SA

验证日期

2019年十月