• 这项研究的主要目的是根据安全性和耐受性确定LNS8801的MTD或RP2D。在确定RP2DS时，还将考虑PK和PD参数。 [时间范围：研究持续时间，大约24个月]
• 这项研究的主要目的是根据安全性和耐受性确定与pembrolizumab结合使用的LNS8801的MTD或RP2D。在确定RP2DS时，还将考虑PK和PD参数。 [时间范围：研究持续时间，大约24个月]

• 评估LNS8801上升剂量的CMAX [时间范围：在给药的头23天内]
• 评估LNS8801的上升剂量的AUC [时间范围：在给药的头23天内]
• 评估LNS8801在上升剂量期间的积累[时间范围：研究持续时间，大约24个月]
• 为了评估与治疗相关的不良事件的参与者的数量，由CTCAE V4.0评估，仅用LNS8801剂量。 [时间范围：研究持续时间，大约24个月]
• 评估与治疗相关的不良事件的参与者的数量，由CTCAE v4.0评估了LNS8801和Pembrolizumab的剂量。 [时间范围：研究持续时间，大约24个月]
• 根据RECIST v1.1标准评估LNS8801在局部晚期或转移性癌症患者中的临床益处[时间范围：肿瘤反应每8周在第一年进行一次，每12周通过研究完成，估计为随着时间的推移，最多24个月的ORR费率评估]
• 评估LNS8801对先前曾经反应并基于RECIST V1.1标准在PD-1或PD-L1治疗上做出反应并进展的局部晚期或转移性癌症患者的初步临床益处[肿瘤反应：将评估肿瘤反应第一年每8周，每12周通过学习完成，估计随着时间的推移，ORR费率评估最多24个月。这是给出的
• 评估LNS8801和pembrolizumab的初步临床益处，以癌症的组合为组合，这些患者先前对基于RECIST V1.1标准进行了对PD-1/L1治疗的反应并进展第一年8周，每12周通过学习完成，估计随着时间的推移，CBR率评估长达24个月]

• LNS8801血浆暴露按曲线（AUC）下的面积测量[时间范围：在初始给药期间连续三天，然后每周三周，然后每三周通过研究完成，估计为24个月]
• 通过最大血浆浓度（CMAX）测量的LNS8801血浆暴露[时间范围：在初始给药期间连续三天，然后在接下来的三周内每周一次，然后每三周通过研究完成，估计为24个月]
• RECIST v1.1的总体响应率（ORR）[时间范围：肿瘤响应将在第一年每8周评估一次，每12周通过研究完成，据估计，随着时间的推移，ORR费率评估最多24个月这是给出的
• RECIST v1.1的无进展生存率（PFS）。 [时间范围：PFS将从初次剂量的日期到研究结束，估计为24个月]

• 评估催乳素水平是GPER目标参与的潜在生物标志物。 [时间范围：24个月或直到学习完成]
• 评估C-MYC染色是GPER目标参与和抗肿瘤活性的潜在生物标志物。 [时间范围：24个月或直到学习完成]
• 在开始LNS8801治疗后评估总体生存[时间范围：总生存期将从首次剂量到研究结束之日进行评估，据估计为24个月]

在这一阶段，第一式人类，开放标签，多中心研究。人群将按照传统的剂量升级3+3设计至少注册3例患者，该研究将确定LNS8801的MTD/RP2D。在安全审查委员会（SRC）的许可下，可以扩大2个同类群体，包括8至10名患者，以进一步探索PK和药效学。 LNS8801将在21天周期内每周或每天一次或两次施用LNS8801，直到疾病进展或发生不可接受的毒性。

在研究药物的最后剂量之后，将对所有患者，在研究过程中对所有患者进行安全评估。在整个研究中，将进行肿瘤的成像，以证明肿瘤反应和/或进展的证据；活检将在可及性病变上进行。

确定了LNS8801的RP2D并建立了用pembrolizumab的剂量LNS8801的安全性，多达27例以前曾证实从PD-1/L1治疗中证实临床益处（由PD-1/L1治疗（由稳定疾病，部分反应或完全反应或完全反应定义）通过recist v1.1至少16周），但此后已经在同一PD-1/L1治疗上复发，将在扩张队列中给予剂量。

扩展队列将决定单独使用LNS8801并与pembrolizumab结合使用。 LNS8801胶囊或片剂将口服3（第1天到第3天）或每周连续7天（每天一次或两次），直到疾病进展或不可接受的毒性发生。 pembrolizumab将每3周以200 mg的速度服用，首先使用RP2D开始接收LNS8801，或在单药治疗队列中确定的MTD/RP2D低于MTD/RP2D。在单一疗法扩张队列中，与先前免疫疗法的3级免疫不良事件的患者也有资格纳入。在美国，最多可在十个研究地点进行这项研究的多达100名患者。

• 实体瘤，成人
• 淋巴瘤

• 药物：LNS8801-小分子，口服生物可利用，GPER的选择性激动剂
  LNS8801-小分子，口服生物利用，选择性激动剂GPER
• 生物学：pembrolizumab-抗PD-1抗体
  pembrolizumab-抗PD-1抗体
  其他名称：

  • Keytruda
  • Pembrolizumab

纳入标准：

1. 如果存在法规批准或标准的护理疗法，并且没有其他具有可靠的临床益处的标准疗法，则在组织病理学上确认的局部晚期或转移性癌症（实体瘤或淋巴瘤）至少有1次治疗，或者没有其他标准疗法，或者进一步下降。护理标准。

   注意：由当地现场研究者/放射科医生评估的每个recist v1.1或RANO必须有可测量的疾病。如果在辐射后已证明进展，则可以测量先前受辐照的区域的病变。在螺旋CT扫描或MRI中，必须在至少2个维度中测量病变。仅对于淋巴瘤患者，最小测量必须在长轴上> 15 mm，而短轴上的测量必须> 10 mm。

   1. 必须提供去识别的历史扫描或扫描报告，以评估患者以前的方案（如果有）和之后（如果有）。
   2. 如果由于任何原因没有进行预处理活检或失败，必须提供现有的福尔马林固定活检组织或幻灯片进行组织学评估的访问权限。

2. 在抗PD-1/L1疗法耐火头群中，患者必须首先具有临床益处（确认完全反应，部分反应，稳定疾病或稳定疾病至少16周），然后在抗PD1/L1之后或之后进行作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法相结合的治疗，在开始本研究之前，没有中间的全身疗法。通过满足以下所有标准来定义进程：

   1. 如果每4周（Q4W）或更长的时间进行一次抗PD-1/L1治疗，则至少两次，如果每3周剂量（Q3W）或4次服用每2周（Q2W），则接受抗PD-1/L1治疗。
   2. 在抗PD-1/L1治疗后，Recist V1.1或Rano在抗PD-1/L1治疗后表现出了进行性疾病（PD）。
3. 是在签署知情同意书的当天成人≥18岁。
4. 具有东方合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0或1。
5. 估计预期寿命> 3个月。

6. 具有外科手术病变的患者必须同意来自未辐照的肿瘤病变或辐照肿瘤病变的活检，这些肿瘤病变自辐照以来表现出进展。如果不存在手术性病变，则必须同意赞助商进入历史活检。

   A。仅对于淋巴瘤患者：患者必须能够提供核心或兴奋性淋巴结活检，以在药物治疗之前从新近获得的活检中进行生物标志物分析。

7. 能够吞下胶囊和/或片剂。

8. 具有足够的器官和骨髓功能：

   • 绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L（≥1500/mm3）。
   • 血红蛋白≥9.0g/dL或同等学历。
   • 血小板计数≥75×109/L（≥75,000/mm3）。
   • 除非已知吉尔伯特综合征，否则总胆红素≤1.5倍（ULN）的机构上限（ULN）。
   • 测量或计算的肌酐清除率（肾小球过滤率）≥60mL/min/1.73 m2。
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN或≤5×ULN肝脏中的癌症。
   • 对于接受LNS8801/pembrolizumab联合治疗的同类，使用pembrolizumab，凝血酶原时间（PT）或激活的部分血栓质蛋白时间（APTT）必须≤1.5×uln。如果参与者接受抗凝治疗，则PT或APTT必须在预期使用抗凝剂的治疗范围内。
9. 育儿潜力的女性患者在筛查时必须进行阴性血清妊娠试验，并且在第一次剂量的研究药物之前的72小时内进行阴性（血清或尿液）妊娠试验。如果尿液测试为阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验，并且必须为患者符合条件为阴性。
10. 女性患者不得母乳喂养。

11. 生育潜力的女性患者必须愿意在研究药物学习之前，在研究药物之前以及最后一次剂量的研究药物后至少4个月使用高效的避孕方法。

    注意：接受基于雌激素的避孕药的妇女将被排除在研究之外。

    注意：除非妇女在绝经后（≥1岁没有月经，并通过卵泡刺激激素测试）或通过双边卵巢切除术，子宫内切除术，双侧输导结扎术或成功的Essure®通过手术进行杀菌，否则被认为具有生育潜力。手术后至少3个月确认测试。

    男性患者必须在研究药物时进行手术无菌或愿意使用高效的双屏障避孕方法（例如，带有隔膜的男性避孕套或带有宫颈帽的男性避孕套）在最后剂量的研究药物之后。

    （高效避孕是一种避孕方法，当始终如一地使用时使用<1％的故障率（由国际统一的非临床安全性研究指南定义，用于进行人类临床研究M3 [R2]） 。这些方法包括植入物，注射剂，组合激素避孕药（例如，综合口服避孕药（不包括基于雌激素的避孕药），斑块和阴道环），一些宫内术（IUDS）（EG，IUD或IUD或宫内或宫内内部），性欲，性欲，性欲，性欲。或与输精管切除术伴侣建立一夫一妻制的关系。当与患者的首选和通常的生活方式一致时，只有在与研究药物相关的整个风险期间避免异性恋交往时，才被视为一种非常有效的方法（即停止学习药物后60天，或终末消除半衰期的5倍，以更长的为准）。周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状，症状或排卵方法）和戒断是不可接受的避孕方法。）

12. 能够理解并自愿签署书面知情同意书，并愿意并且能够遵守协议要求。

排除标准：

1. 患有甲状腺癌或胆囊癌。
2. 有任何已知雌激素受体阳性（Eralpha+）的癌症。
3. 在第一次剂量的研究药物之前，在4周内接受了抗癌疗法（硝酸盐或丝裂霉素C 6周）或5个半衰期（以较短者为准）。除了在抗PD-1/L1难治队列中，患者可以在下一个免疫疗法的下一个周期的开始时开始LNS8801治疗（例如，可以在pembrolizumab后3周服用LNS8801，或者在Nivolumab后4周服用。 ， ETC）。

4. 先前的抗癌治疗中未解决的毒性。根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件术语标准（CTCAE）v5.0≤1级或基线（参与者，≤2级神经儿童五月病可能≤2级神经病，符合条件）。

   • 注意：LNS8801/pembrolizumab组合队列中的患者必须在过去5年内不得经过以前的同种异体造血干细胞移植。 （只要没有急性移植与宿主疾病的症状[GVHD]）

5. 患者不得参与研究剂的另一项研究，或者在第一次剂量的研究药物之前的4周内使用了研究装置。

   注意：只要在上一剂剂量的上一剂剂量后4周之后，进入研究研究的随访阶段的患者就可以参与。

6. 具有症状性原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤，有症状的中枢神经系统转移，瘦脑癌病或未治疗的脊髓压缩。

   注意：如果神经系统症状和中枢神经系统成像稳定，并且类固醇剂量在研究药物的第一次剂量且没有CNS手术或放射线进行28天（如果立体术放射手术为14天）之前，患者符合条件。

7. 需要使用抗肿瘤坏死因子（抗TNF）疗法，例如英夫利昔单抗，或者已经接受了该疗法5个半衰期以内的抗TNF疗法的治疗。

8. 在过去的两年中，有一种活跃的自身免疫性疾病需要全身治疗（即，使用改良疾病的抗疾病剂或免疫抑制药物）。

   注意：允许替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法，用于肾上腺，甲状腺或垂体不足）。

9. 具有免疫缺陷的诊断，正在接受免疫抑制治疗，或者接受慢性全身或肠固醇治疗（剂量超过泼尼松等效的剂量超过10 mg/天）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究药物前7天内。

   注意：在筛查和研究参与期间，患者可以使用全身性皮质类固醇（泼尼松或等效的剂量≤10mg/天）或局部或吸入的皮质类固醇。

10. 正在接受任何其他研究剂，或者在30天或5个半衰期内收到了研究药物，以较短者为准。
11. 在计划首次剂量的LNS8801之前的4周内，已经进行了大手术（不包括血管通道的放置）。
12. 在第一次剂量的研究药物后的1周内进行了放射疗法的抑制，但接受放射线的患者超过30％的骨髓或广泛的辐射领域，至少必须完成。在研究药物的第一个剂量之前4周。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。
13. 有肺炎或间质性肺部疾病的证据。注意：对于Pembrolizumab组合队列，具有（非感染性）肺炎的病史，需要类固醇或具有当前的肺炎

14. 具有以下任何已知感染：

    1. 人免疫缺陷病毒（HIV），丙型肝炎病毒（HBV）（即乙型肝炎表面抗原阳性）或丙型肝炎病毒（HCV）（即，可检测的HCV核糖核酸[RNA]）。

       注意：可能会招募有治疗的HBV感染病史的患者，或患有患有HCV RNA无法触及的HCV感染史的患者可能会招募。

    2. 主动感染（包括具有阳性病毒滴度的无症状感染以及研究者对病情恶化的判断可能是研究药物可能会损害或禁止患者参与研究的情况）。
15. 患有活性吸收不良综合征或其他可能影响研究药物胃肠道吸收的状况。
16. 在计划开始研究药物后的30天内，已收到一种现场疫苗。

17. 通过Fridericia方法校正了QT间隔（QTC）> 450毫秒的男性患者，女性患者> 470毫秒，或者是已知的延长QTC或可能与Torsades de Pointes有关的药物的病史或风险因素或风险因素或风险因素在第一次剂量的研究药物后的7天内。

    注意：右束束支块和不完整的右束支块和左前半座是可以接受的。

18. 已经对GPER激动剂（例如，他莫昔芬，雷昔芬或雌激素替代疗法）进行过任何治疗方法。允许口服避孕的历史。
19. 正在使用细胞色素P450 1A2、2C9、2C19、2D6或3A4的强抑制剂或诱导剂。
20. 需要用质子泵抑制剂治疗。
21. 自癌症诊断或假定的癌症开始以来，已经接受了雌激素治疗，包括基于雌激素的避孕药。
22. 患有雌激素疗法治疗的癌症。
23. 目前正在使用雌激素替代疗法，在雌激素替代疗法时被诊断出，或自诊断以来一直使用雌激素替代疗法。
24. 怀孕，哺乳期在过去的两年内怀孕，或者计划在本研究中或在给药后的90天内试图怀孕或浸渍某人（pembrolizumab组合队列为120天）。
25. 在过去的两年内有另一种活跃的恶性肿瘤病史（第二种癌症），除了与当前治疗的癌症无关的局部癌症被认为是治愈的，并且在研究人员的看来，较低的风险复发。这些例外包括但不限于基底或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌或前列腺，子宫颈或乳房的原位癌。
26. 患有不受控制的际交流疾病，包括但不限于有症状的充血性心力衰竭，高血压，不稳定的心绞痛，心律失常，心律失常，自身免疫性或炎症性疾病或精神病患者或社会疾病/社会疾病，这些疾病将限制限制对研究要求的依从性。
27. 具有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰参与者在整个研究期间的参与，或者不符合患者参与的最大利益，在治疗调查员的看来。
28. 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰参与者合作研究研究要求的能力。
29. 在第一次针对非小细胞肺癌患者的第一次试验治疗后6个月内，已接受了对肺的放射疗法。
30. 在pembrolizumab组合队列中，对pembrolizumab和/或任何赋形剂具有严重的超敏反应（≥3级）。