• 客观响应率（ORR）[时间范围：评估最多2年]
  确定功效
• 总生存期（OS）[时间范围：评估最多2年]
  确定功效
• 发生不良事件的患者数量[时间范围：评估长达2年]
  CTCAE评估的患有治疗和非治疗与治疗和非治疗相关的不良事件的参与者人数

• 药物：ibrutinib
  ibrutinib在每个周期的第4至28天之间每天560 mg/天（起始剂量）进行六个周期。然后，伊布鲁替尼继续进行，直到疾病进展，无法忍受的毒性，死亡或长达两年。
• 药物：列纳奈度胺
  六个周期的第4天到24天之间的口服列纳略胺25毫克/天。然后继续进行列纳略学胺，直到疾病进展，无法忍受的毒性，死亡或长达两年。
• 药物：甲氨蝶呤
  第1天，甲氨蝶呤3.5 g/m2（15 min + 3 g/m2在15分钟 + 3 g/m2中）
• 药物：利妥昔单抗
  利妥昔单抗375 mg/m2第1天的常规输注
• 药物：依托泊苷
  依托泊苷250 mg/m2在第3天3小时
• 药物：聚乙二醇化重组人粒细胞菌落
  在第5天，卵形重组的重组人粒细胞菌落100 ug/kg皮下注射。

• 实验：i-mre

  ibrutinib在每个周期的第4至28天之间每天560 mg/天（起始剂量）进行六个周期。然后，伊布鲁替尼继续进行，直到疾病进展，无法忍受的毒性，死亡或长达两年。

  甲氨蝶呤（标准水合/leucovorin支持）3.5 g/m2（15分钟+ 3 g/m2在3小时输注中为0.5 g/m2）D2。

  利妥昔单抗375 mg/m2常规输注D1.Etoposide 250 mg/m2在第3天。

  1个周期的每4周，将以6个周期为方案。

  干预措施：

  • 药物：ibrutinib
  • 药物：甲氨蝶呤
  • 药物：利妥昔单抗
  • 药物：依托泊苷
  • 药物：聚乙二醇化重组人粒细胞菌落
• 实验：l-mre

  六个周期的第4至24天之间的口服列纳略胺25毫克/天（起始剂量）。然后继续进行，然后再纳拉替米，直到疾病进展，无法忍受的毒性，死亡或长达两年。

  甲氨蝶呤（标准水合/leucovorin支持）3.5 g/m2（15分钟+ 3 g/m2在3小时输注中为0.5 g/m2）D2。

  利妥昔单抗375 mg/m2常规输注D1。

  依托泊苷在第3天3小时内250 mg/m2。

  1个周期的每4周，将以6个周期为方案。

  干预措施：

  • 药物：列纳奈度胺
  • 药物：甲氨蝶呤
  • 药物：利妥昔单抗
  • 药物：依托泊苷
  • 药物：聚乙二醇化重组人粒细胞菌落
• 主动比较器：MRE

  甲氨蝶呤（标准水合/leucovorin支持）3.5 g/m2（15分钟+ 3 g/m2在3小时输注中为0.5 g/m2）D2。

  利妥昔单抗375 mg/m2常规输注D1。

  依托泊苷在第3天3小时内250 mg/m2。

  1个周期的每4周，将以6个周期为方案。

  在第四个课程之后将无法实现SD或更高的患者，以及那些随时会随时会经历进行性疾病（PD）的患者将被随机分配给实验组。

  干预措施：

  • 药物：甲氨蝶呤
  • 药物：利妥昔单抗
  • 药物：依托泊苷
  • 药物：聚乙二醇化重组人粒细胞菌落

纳入标准：

1. 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
2. 在同意这项研究的那天，年满18-75岁的男人和女人。
3. 组织学记录的PCNSL和组织学记录的全身弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
4. 患者必须具有复发/难治性的PCNSL或复发/难治性SCNSL
5. 所有患者都需要接受至少一项以前的CNS定向治疗。复发的数量没有限制。
6. 实质性病变的患者必须在研究注册前21天有明确的疾病进展（大脑或头部CT MRI）的疾病进展的证据。
7. 参与者必须具有0-3的ECOG性能状态。

8. 参与者必须具有足够的骨髓和器官功能：

   1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0x 10^9/l
   2. 血小板≥75x 10^9/l，在研究登记之前的过去21天内没有血小板输血
   3. 血红蛋白（HGB）≥8g/dL，在研究注册前的过去21天内没有红细胞（RBC）输血
   4. 国际标准化比率（INR）≤1.5和PTT（APTT）≤1.5倍正常上限
   5. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3倍正常上限的3倍
   6. 血清胆红素≤1.5倍正常上限；或胆红素直接胆红素在正常范围内的总胆红素≤3倍，吉尔伯特综合征的患者在正常范围内。
   7. 血清肌酐≤2倍正常上限的2倍
9. 生殖潜力的妇女必须同意在治疗期间使用高效的节育方法，并在最后剂量的研究药物后30天使用。性活跃的男性必须同意在治疗期间和最后剂量后三个月使用高效的避孕药。
10. 患者必须能够耐受MRI/CT扫描。
11. 参与者必须从先前的治疗中恢复到1级毒性。
12. 参与者应能够在研究注册之前从最初的组织诊断中提交最多20个未染色的福尔马林固定，石蜡（FFPE）幻灯片，以确认诊断和相关研究
13. 注意：先前的自体干细胞移植以及对中枢神经系统的辐射并不能阻止患者入学。

排除标准：

1. SCNSL的患者被排除在外，可主动接受过CNS疾病的治疗。
2. 患者已经接受了化学疗法，单克隆抗体或靶向抗癌治疗≤4周或5个半衰期，以较短或6周的硝基溶质或硝基胺C或Mitymycin-C开始研究药物，或者在开始研究药物之前尚未从副作用中恢复过这种疗法。
3. 患者在研究药物的第21天内接受了外部梁辐射疗法。
4. 患者每天需要超过8毫克的地塞米松或等效
5. 患者患有主动同时发生的恶性肿瘤，需要主动治疗
6. 该患者在第一位患者的70天内接受了射线或毒素 - 免疫缀合物治疗，对研究药物的成分过敏。
7. 患者正在使用华法林或任何其他香豆素衍生抗凝剂或维生素K拮抗剂。在开始研究药物之前，患者必须至少七天持续7天。允许低分子量肝素。排除先天性出血核糖的患者。
8. 患者正在服用已知是P450同工酶CYP3A的中度和强抑制剂或诱导剂的药物。在开始研究药物之前，参与者必须至少两周内关闭P450/CYP3A抑制剂和诱导剂。
9. 患者正在使用全身免疫抑制剂治疗，包括环孢菌素A，他克莫司，西罗洛里司和其他此类药物，或长期给药> 5 mg/天或泼尼松或等效物。在研究药物的第一次剂量之前，参与者必须至少28天进行免疫抑制剂治疗。
10. 患者在筛查心电图（EKG）以及活跃而明显的心血管疾病中具有明显异常
11. 患者患有已知的出血素质（例如von​​ Willebrand的疾病）或血友病。
12. 已知患者患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
13. 众所周知，患者患有丙型肝炎病毒（HCV）或丙型肝炎病毒（HBV）的活性或慢性感染史。
14. 已知患者患有不受控制的全身感染。
15. 患者在开始试验治疗前4周接受了主要的全身手术，或者没有从该手术的副作用中恢复过来，或者计划在研究药物的第一个剂量后2周内进行手术。
16. 患者无法吞咽胶囊或患有疾病或病情严重影响胃肠道功能，例如吸收不良综合征，胃或小肠的切除或完全的肠梗阻。
17. 患者患有威胁生命的疾病，医疗状况或器官系统功能障碍，该功能障碍可能会损害该主题的安全性或使研究结果处于不当风险。
18. 怀孕或护理（哺乳期）的妇女，在妊娠后定义为女性的状态，直到妊娠终止，并通过血清HCG阳性HCG实验室测试> 5 mIU/mL（请参阅妊娠和繁殖部分）证实
19. 患者已经接受了先前的同种干细胞移植（自体干细胞移植不是排除）
20. 患者不适或无法参加所有必需的研究评估和程序
21. 对依伯替尼，沙利度胺或多纳利度胺的已知超敏反应