• 总生存期（OS）[时间范围：最后患者入学后12个月]
  OS定义为入学日期与任何原因死亡日期之间的时间间隔。如果未观察到任何事件，则该患者在已知还活着的最后日期进行审查。
• 总回应率（ORR）[时间范围：最后患者入学后12个月]
  总体响应率（ORR）是总体率，包括有记录的完全反应（CR）或部分反应（PR）的患者
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：最后患者入学后12个月]
  仅针对获得CR或PR的患者才会报告响应持续时间。响应持续时间是从CR/PR的时间测量标准（以第一个记录为准）的时间测量标准来衡量的，直到第一个重复或进行性疾病的第一个日期客观记录为止。如果未观察到进展，将在上次随访检查之日进行审查。如果死亡而没有进步竞争风险方法，则将使用。
• CNS总体应答率（CNS-ORR）[时间范围：最后患者入学后12个月]
  CNS总体反应率（CNS ORR）是一个总体率，包括有记录的完全反应（CNS-CR）或部分反应的患者（CNS-PR）（CNS-PR）
• 根据NCI CTCAE v.5 [时间范围：最后剂量后30天]的安全性概况
  根据NCI CTCAE v.5的安全性配置文件

这项研究包括诊断为患有非肿瘤淋巴瘤激酶（ALK）易位的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。对转移性非小细胞肺癌患者患有ALK易位的患者的标准治疗方法由称为ALK抑制剂的药物进行个性化治疗。在用ALK抑制剂治疗期间，肿瘤可以再次生长，因为肿瘤适应药物并发展出逃生机制，并具有抗性。在肿瘤细胞水平上，耐药性的机制可以包括其他改变的发展，主要是突变，包括碱基因。开发的改变取决于肿瘤暴露于药物。

可以通过分析通过活检获得的肿瘤组织来识别这种改变，但是，重复肿瘤活检是困难和风险的，并且可能无法为该测试提供足够的组织。因此，在过去的几年中，已经开发了新的测试来鉴定血液中的突变。

劳拉替尼是一种抑制ALK的药物，并且在鉴定出ALK突变时已经能够控制肿瘤生长，并且在进展为先前用ALK抑制剂治疗后已批准为标准治疗。

这项研究的目的是根据其基因的改变，确定哪些患者人群可以从劳拉替尼治疗中受益最大。

a）入学可选的前瞻性子研究。

如果满足以下疾病，则可以在对第二代变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂的持续反应中招募患者：

• 该患者至少接受了第二代变性淋巴瘤激酶 - 酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）疗法（如果是克里佐蒂尼进行的）或
• 该患者至少接受了第二代ALK-TKI疗法的至少12个月
• 患者愿意并且能够在研究期间遵守协议，包括预定的访问和检查，包括随访
• 在患者注册之前，必须根据国际和谐临床实践会议（ICH/GCP）和国家/地方法规给予书面知情同意。

b）碱性II期研究的入学人数。

纳入标准

• 年龄≥18岁
• 在组织学或细胞学上确认用ALK重排的NSCLC诊断，通过荧光原位杂交（FISH）测定（Abbott Molecular Inc）评估，或通过食品和药物管理（FDA）批准的免疫组织化学（IHC）（IHC）（IHC）（IHC）（IHC）
• IIIB期（不符合局部治疗）或IV期（根据国际癌症控制联盟（UICC）肿瘤淋巴结转移（TNM）分期V8.0）
• 世界卫生组织（WHO）绩效状态（WHO PS）为0-2
• 先前用至少一个第二代碱性抑制剂治疗。第二代ALK TKI（Ceritinib，Alectinib，Brigatinib）应是最新的疗法。
• 在服用劳拉替尼之前用第二代碱抑制剂治疗期间进行性疾病

• 根据实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1的响应评估标准，计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）胸部/腹部/骨盆和脑MRI在研究招募前28天内进行了28天

  • 注意：至少需要一个可测量的颅外病变。

• 原发性肿瘤或转移性部位的档案组织，如果有的话，血液样本

  • 注意：如果无法收集血液样本（患者的拒绝或任何其他原因），则患者将不符合这项研究的资格。
• 如果无症状和/或受控的治疗和/或未处理的大脑或瘦脑转移（在洛拉替尼治疗开始前7天的稳定剂量的类固醇剂量）将允许使用。

• 足够的骨髓和器官功能定义为以下：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 10e9/l;
  • 血小板≥100x 10e9/l;
  • 血红蛋白≥9g/dL;
  • 血清总淀粉酶≤1.5上限正常（ULN）;
  • 血清脂肪酶≤1.5ULN;
  • 血清肌酐≤1.5x ULN或估计的肌酐清除率> 30 ml/min-总血清胆红素≤1.5x ULN或直接胆红素≤LULN≤1.5x ULN的患者;对于吉尔伯特氏病的患者，总胆红素可能> 1.5 x ULN，但是直接胆红素必须正常。
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5x ULN（如果存在肝转移涉及，则≤5.0x ULN）；

• 携带儿童的妇女（WOCBP）必须在洛拉替尼首次剂量之前的3天内进行阴性血清妊娠试验。

  • 注意：生育潜力的妇女被定义为能够怀孕的绝经前女性（即过去12个月有任何经历的女性，除了先前的滞后切除术的女性）。但是，如果闭经症可能是由于先前的化学疗法，抗雌激素，低体重，卵巢抑制或其他原因引起的，那些已经闭经12个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。

• 育种 /生殖潜力的患者应在研究治疗期内使用高效的避孕措施，在研究治疗期间，至少在最后剂量的洛拉替尼（lorlatinib男性患者的劳拉替尼。一种高效的节育方法定义为一种方法，当始终如一，正确使用时，该方法会导致失败率较低（即每年少于1％）。这样的方法包括：

  • 与排卵抑制（口腔，遗传学，透皮）相关的联合（雌激素和孕激素）的荷尔蒙避孕
  • 与排卵的抑制作用相关的仅孕激素避孕（口服，可注射，可植入）
  • 宫内装置（IUD）
  • 宫内激素释放系统（IUS）
  • 双侧管阻塞
  • 血管切除的合作伙伴
  • 性禁欲（性禁欲的可靠性需要根据临床试验的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式进行评估）
  • 注意：劳拉替尼可以在体外和体内诱导细胞色素P450 3A4/5（CYP3A4/5）。因此，大多数激素避孕药是CYP3A底物，因此，如果选择这种避孕方法，则必须与避孕套（男性或女性避孕套）一起使用，这是由于避孕失败的风险。
• 母乳喂养的女性受试者应在第一次剂量的研究治疗之前终止疗法，直到最后剂量的洛拉替尼（Lorlatinib）为止。
• 患者愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括接受治疗以及预定的访问和检查，包括随访。
• 在患者注册之前，必须根据ICH/GCP和国家/地方法规给予书面知情同意。

排除标准

• 脊髓压缩。接受足够治疗（手术或放疗）并且在研究进入前3周内对神经系统症状/功能的稳定和/或恢复的患者可以充分控制神经系统症状/功能
• 在研究入学前4周内进行重大手术。大手术的完全伤口愈合必须发生在第一次剂量研究治疗之前的3周。
• 次要手术程序（包括端口插入，简单的牙齿提取），没有在第一次剂量研究治疗前的最新1周完全伤口愈合。

• 辐射疗法在研究后2周内。例外是：

  • 如果在研究入学前至少48小时完成，则允许姑息放射线（≤10个小数）
  • 如果在研究入学前至少2周完成，则允许立体定向或小型脑部辐照
  • 如果在研究入学之前至少4周完成，则允许全脑辐射
• 任何系统性的抗癌治疗或研究性药物治疗都在开始洛拉替尼之前完成5个半衰期（如果根据研究者的评估在临床上有意义的肿瘤耀斑风险，则需要在入学前与EORTC进行讨论）
• 先前的全身疗法（包括血液学毒性）的任何未解决的毒性，大于不良事件的国际公共术语标准（CTCAE）v5.0 v5.0 2级2级
• 需要治疗的主动感染
• 已知的活性丙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）。活性HBV定义为已知的阳性乙型肝炎表面抗原（HBSAG）结果。活性HCV由已知的阳性HEP C抗体（AB）结果定义，已知的定量HCV核糖核酸（RNA）结果大于检测的下部限制。
• 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得的免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病注意：必须在本地授权的部位进行HIV的测试

• 以下任何心脏标准：

  • 临床意义的心血管疾病（在入学前处于活跃或<3个月）：脑血管事故/中风，心肌梗死，不稳定的心绞痛，充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分类≥II），二级或三级或三级或三级 - 度心房（AV）块（除非节奏）或任何AV块> 220毫秒
  • 国家癌症研究所（NCI）CTCAE≥2级的持续心脏心律失常，不受控制的任何级别的心房纤维化定义为<50 bpm（除非患者其他健康，例如长距离跑步者，等等）
  • 异常左心室射血分数（LVEF）：LVEF <50％（通过多批次采集（MUGA）扫描或超声心动图评估）
• 需要口腔或静脉内（IV）类固醇（慢性阻塞性肺疾病（COPD）加重）或当前肺炎或当前的肺炎证据的肺炎或（非感染）肺炎病史或（非感染）肺炎病史。先前辐射肺炎病史的患者不排除
• 任何严重或不受控制的急性或慢性医学或精神病疾病，包括最近（在过去的一年中）或主动的自杀念头或行为，慢性酒精中毒，药物成瘾或实验室异常，这些异常可能会增加与研究参与或研究产品管理或研究产品管理相关的风险可能会干扰研究结果的解释，并在研究人员的判断中使患者不符合本研究的资格
• 半乳糖不耐症，总乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的遗传性问题
• 无法吞咽和/或保留口服片剂或胃肠道功能受损或疾病受损，可能会显着改变劳拉替尼的吸收（例如，溃疡性疾病，不受控制的呕吐，不良吸收综合征，小肠肠切除，且肠道吸收降低）
• 活性血液学或原发性实质性肿瘤恶性肿瘤（除了完全切除的非黑色素瘤皮肤癌以外，成功治疗的原位癌治疗了原位宫颈癌，完全切除并成功治疗了乳头状甲状腺癌，或局部治疗和假定的治愈的前列腺癌）最近三年
• 对劳拉替尼赋形剂的过敏史（请参阅产品特征摘要-SMPC）
• 目前接受（或无法停止使用至少3个血浆半衰期在洛拉替尼治疗之前）的患者（至少使用3个血浆半衰期）药物或草药补充剂已知是细胞色素P450（CYP）3A4/5的强大诱导剂
• 任何心理，家庭，社会学或地理条件都可能阻碍研究方案和后续时间表；在试验中注册之前，应与患者讨论这些情况

重要说明：必须遵守所有资格标准，如果偏离与总部的讨论和研究协调员的讨论是必须的。