• CD34+内皮祖细胞数量[时间范围：24周]
  CD34+ EPC的数量。在总单核细胞的百分比中。
• CD34+内皮祖细胞细胞针对血清SDF1A梯度迁移[时间范围：24周]
  CD34+对SDF1A的迁移多远
• CD34+内皮祖细胞数量的基因表达[时间范围：24周]
  我们将评估内皮祖细胞IL-6，IL1β，TNF-Alpha，Cox2，内皮素1，P53，P21和caspase的mRNA基因表达

• 皮下脂肪细胞的基因表达[时间框架：24周]
  我们将评估成熟脂肪和脂肪相关转录因子的mRNA基因表达。
• 动脉刚度：脉搏波速度[时间范围：24周]
  脉搏以m/s的速度行驶的速度
• 动脉刚度：脉搏波分析[时间范围：24周]
  从末端小动脉的反射波形比率计算的增强指数
• 身体组成：BMI [时间范围：24周]
  使用生物度量阻抗量表测量的体重指数
• 身体成分：体内脂肪百分比[时间范围：24周]
  使用生物度量阻抗量表测量的体内脂肪百分比
• 臀部与腰部比[时间范围：24周]
  臀部与腰部之比
• 生物化学：HBA1C [时间范围：24周]
  血红蛋白百分比
• 生物化学：LDL超过HDL比[时间范围：24周]
  LDL与HDL的比率

研究者试图确定FDA批准的T2DM药物是否可以改善受试者CD34+内皮祖细胞的数量，功能和基因表达。 EPC是保护血管内壁的细胞来源，并且提高其生存能力将改善心血管结局，因为糖尿病的高葡萄糖环境对这些EPC细胞有毒。

改善皮下脂肪组织中间充质干细胞的线粒体代谢，导致体重减轻。通过减少炎症来改善总体血管健康。

研究人员将招募仅使用二甲双胍的T2DM的40名受试者。该研究包括4次访问GW MFA，包括筛查访问。受试者将从DMV区域招募，并通过电话或诊所进行预筛选，然后邀请在GW MFA进行面对面的筛查以确定资格。如果符合条件，将会将受试者纳入两个研究臂之一，即活跃的semaglutide 1 mg或安慰剂。这项研究将包括对研究药物的滴定。从第0-4周开始，主题为0.25 mg/周，从第5-8周开始，主题为0.5mg/周，第9周到24周到24个主题将需要1毫克/周的Semaglutide或安慰剂。

在常规3次访问期间，受试者将测量其重要的身体成分，使用坦妮塔量表评估，测量的动脉僵硬和用于EPC细胞分析的血液和护理标准实验室。在访问1和访问3时，将在腹部区域进行脂肪活检，以获取2-3克脂肪组织。筛查将在-2周，第0周访问1，第8周访问2，在第24周访问3。主题将在第4周，第16周和第28周接到后续电话。

糖尿病在美国影响9％以上的成年人，到2025年，糖尿病预计将几乎翻一番。糖尿病和肥胖症都与内皮功能障碍，氧化应激，内皮细胞炎症，心血管疾病的抗脑血栓形成疾病有关，是最常见的病因，并且是最常见的原因。肾脏疾病和失明。内皮及其祖细胞（意味着内皮祖细胞（EPC））是既定的心血管风险预后措施的替代物。 EPC已被定义为CD34+细胞，从而从异质外周血衍生的单核细胞中鉴定出定义的同质种群。

研究者和其他人先前已经表明，EPC可以充当一种细胞生物标志物，比基于血清的标志物更可靠，用于CVD风险估计。证明EPC中的基因表达在干预后的两周内发生了变化，例如有氧运动。另一方面，血清生物标志物通常需要更长的时间来改变干预措施。此外，受损的内皮的旁分泌作用是基因表达变化的继发，这些变化已在祖细胞细胞中发生了几个月的变化，而基于血清的生物标志物（例如基于内皮的炎症标志物）的可识别变化。当血清炎症标记升高时，可能意味着内皮已经受损/发炎，可能是不可逆转的

EPC是未来的内皮，因此研究EPC可以帮助我们预测干预措施（例如药物或运动）对内皮和内皮功能的未来的影响。在正常情况下，EPCS向成熟的内皮转变并在正常细胞死亡周期或编程凋亡后替换内皮细胞。然而，不幸的是，2型糖尿病是一种促炎，高ROS疾病过程，长期通过上调由p53介导的凋亡途径来长期耗尽EPC人群。作为凋亡条件，高血糖甚至轻度（例如糖尿病前期）比成熟的内皮更影响未成熟的EPC。因此，随着时间的流逝，由于祖细胞池已经耗尽，受损的内皮受损和发炎的内皮不会被EPC所取代。这也许是在高血糖发作后，血管损伤需要4 - 5年才能发展的原因之一。

众所周知，GLP1激动剂对氧化应激和内皮功能具有积极作用，因此可以假设半卢比肽对EPC和内皮具有积极作用，并可能减少脂肪炎症。它还可以减少多能间充质干细胞（MSC）向更多脂肪形成（预防脂肪生成）的转化，这可以解释体重减轻的能力（维持试验）。 CD34+细胞和MSC作为生物标志物的使用是新颖的。一个人可以从简单的外围血液抽血（而无需进行侵入性手术）中获得CD34+细胞。然后将血液分类为同质祖细胞/干细胞种群。 CD34+VE EPC在血管生物学，心脏再生和附带血管形成中作为内皮祖细胞的作用已得到很好的确定。它作为生物标志物的作用也正在开发中。 CD34+细胞是研究最多的心血管祖细胞，其功效已在2005年由Werner等人在诸如糖尿病之类的慢性疾病中建立。

同样，人们可以从脂肪活检中获得脂肪衍生的MSC，尤其是从超重和肥胖的个体中获得的脂肪。糖尿病不仅是内皮功能障碍的状态，而且是脂肪增生的状态，肌肉和脂肪水平的胰岛素抵抗，并且与高ROS相关。内皮健康的改善很可能与更健康的脂肪配对。更健康的脂肪状态将与健康的脂肪细胞，脂肪细胞和健康的MSC有关。

使用Semaglutide在0.5mg和1.0mg的情况下减少了Sustain 6试验数据的重量令人鼓舞。它还在8周内显示出血压和HBA1C的显着改善，即使在FDA批准的剂量较低0.5mg的情况下，它也肯定会增加16周。

这些发现促使研究人员团队将MSC用作脂肪替代物，EPC作为内皮替代物，以建立临床试验发现背后的细胞机制。它还可以在这两种重要的胰岛素反应组织之间进行串扰，这有助于心血管健康。

研究人员认为，EPC是理想的细胞血管结果生物标志物，而MSC是理想的脂肪细胞健康生物标志物。基于最近发表的有关萨克萨拉汀对2型糖尿病受试者EPC的影响的数据，研究人员确信EPC是一个可靠的内皮标记物，在适当的干预后，数量，功能和基因表达的快速变化。

本研究的目的是在24周内研究长效GLP-1激动剂的效果，并了解它如何影响两种不同但相关的细胞类型，例如内皮细胞和脂肪细胞，这两个都是关键参与者在体内胰岛素抵抗/敏感性中。

研究假设：

研究者假设GLP1激动剂（如Semaglutide）对EPC数，功能，靶向基因表达，动脉僵硬和特异性炎症标记物具有积极影响。

此外，研究者假设半卢宾治疗将通过增加细胞代谢来减少脂肪形成并增加骨和软骨形成，这可以通过线粒体生物发生和增加的细胞氧消耗率（OCR）（通过Seahorse测量）所证明。

• 药物：半卢比德
  第0-4周的0.25mg/周，然后在第5-8周增加到0.5毫克/周，然后在第9-24周的1 mg/周增加
• 药物：安慰剂
  安慰剂注射

• 安慰剂比较器：A组安慰剂
  二甲双胍 +安慰剂。
  干预：药物：安慰剂
• 主动比较器：B组活动
  二甲双胍 +安慰剂
  干预：药物：semaglutide

纳入标准：

1. 年龄30-70
2. 被诊断为2型糖尿病
3. 体重指数（BMI）在25.0-45.0之间（都包括）
4. EGFR≥30ml/min/1.73 m2由MDRD
5. HBA1C 7.0-10.0％
6. 在筛查前3个月，仅在稳定剂量的二甲双胍（1-2克）上接受受试者。
7. 在进行任何与试用相关的活动之前，有能力提供知情同意书（以及通过签名的文件知情同意）。
8. 其他CVD危险因素，例如微量白蛋白尿或蛋白尿（由ADA定义，UACR> 30 mg/g），高血压（不稳定和不受控制的高血压）和左心室肥大，左心室收缩或舒张性功能障碍，或脚踝 - 手臂 - - 手臂 - - 手动 - - 手动 - - - 手动 - - 手动 - - 手动 - - - 手动 - - - 肌肉功能率[脚踝处的收缩压在臂中的收缩压小于0.9，低HDL的低HDL，高甘油三酸酯血症（由NCEP ATP III定义），强大的CHD家族史（由NCEP ATP III定义，ATP III和ATP IV定义） ）。
9. 入学后的过去18个月内的视网膜检查，没有增生性视网膜病变

排除标准：

1. 禁食葡萄糖> 240 mg/dl（> 13.3 mmol/l），不受控制的高血糖症
2. 具有ALT，AST或ALP≥x3ULN的肝病
3. 在过去的1个月中计划的CV手术或血管成形术
4. 既定CVD的历史
5. 已知的脑卒中或心脏病发作的个人历史（心肌梗塞）
6. 除二甲双胍以外的所有其他糖尿病药物
7. 甲状腺癌的个人或家族史（MTC）
8. 多个内分泌肿瘤综合征2型（男子2）的个人或家族史
9. MDRD的GFR <30 ml/min/1.73 m2
10. 先前1年的慢性吸收不良（例如减肥）手术（例如减肥）
11. 临床意义的RBC疾病，例如血红蛋白病
12. 诊断1型糖尿病或GAD抗体阳性状态的诊断
13. 在过去的3个月中长期使用抗炎药
14. 在过去的1个月内开始他汀类药物或他汀类药物剂量的变化
15. 在过去1个月内使用一致的长期类固醇药物（口服，吸入，注射）
16. 胰腺炎史
17. 已知或怀疑对GLP-1激动剂，赋形剂或相关产品过敏。
18. 活跃的吸烟者
19. 活跃的伤口（即糖尿病性溃疡）或最近1个月内的手术
20. 未经治疗的性甲状腺功能减退症
21. 植入的设备（例如起搏器）可能与塔尼塔量表相互作用
22. 参加此临床试验时，任何其他会危及患者安全的临床状况
23. 不愿意使用避孕方法的儿童妇女在16周的学习持续时间加上治疗后2个月（用于Semaglutide洗涤）。
24. 怀孕或母乳喂养的妇女
25. 慢性或持续的酒精或滥用药物
26. 被非自愿监禁的囚犯或受试者
27. 被强制拘留以治疗精神病或身体（例如传染病）疾病的受试者
28. 在知情同意书之前的30天内，参加了另一项研究药物的试验。
29. 未经治疗或主动出血性糖尿病性视网膜病变排除实验室发现
30. 慢性肾脏疾病（CKD）阶段4和5（估计的CRCL小于30 mL/min）
31. 血清肌酐水平≥1.8，估计CRCL <60 mL/min
32. 甘油三酸酯> 500 mg/dl
33. 低血细胞比容（<28个单位）