患者必须具有组织学证明的不可切除的黑色素瘤，IIIB期，IIIC，IIID或IV期（AJCC分期必须记录在患者的病历中，如胸部，腹部和/或全身PET扫描，以及/或全身PET扫描，以及/或全身PET扫描，以及/或在接受研究药物之前的4周内，大脑的MRI）。患者必须通过治疗医师判断的PD-1治疗失败。

最初，患者将通过静脉内注射一次PVSRIPO。基于成年患者复发性GBM患者的1期研究，在开始Nivolumab之前，要递送的起始数量为1x108组织培养感染剂量（TCID50）。 Nivolumab将根据FDA批准的给药时间表进行480 mg静脉注射的时间表，每4周开始在第一次PVSRIPO输注后10天开始，并将继续进行4个周期。然后，PVSripo将在第38、66和94天内静脉内给予多个病变（如果存在）。

在第108天后，将进行4剂Nivolumab和4剂PVSRIPO处理，成像和全面疾病评估的处理，并确定irecist。具有完全反应（CR）或部分反应（PR）的患者（至少在所有靶病变和新病变的所有直径的总和下降75％时）将继续使用Nivolumab长达2年。对于患有PR（降低75％），稳定疾病（SD）或进行性疾病（PD）的患者，可以同时使用3剂的每月Nivolumab同时给予PVSripo Q4周的另外3次治疗。病变将由主要研究者（PI）酌情选择，可以是新的病变，以前注射过的病变或未经治疗的病变。在第234天（±7天）（在7次总共注射PVSRIPO和8剂Nivolumab之后），PD患者将不研究，任何CR，PR，SD患者，SD的患者最多可以接受2年的Nivolumab。如果患者在研究期间的任何时候都没有剩余的注射病变，则不会给予PVSripo，但患者可以继续进行Nivolumab。

• 生物学：PVSRIPO
  PVSripo的感染性注射
• 药物：Nivolumab
  Nivolumab输注
  其他名称：opdivo

• 实验：Primay PD-1电阻
  队列1将包括15名在开始PD-1治疗的3个月内进展（主要电阻）的患者
  干预措施：

  • 生物学：PVSRIPO
  • 药物：Nivolumab
• 实验：次级PD-1电阻
  队列2将包括15名患者，他们在PD-1治疗至少3个月后进展
  干预措施：

  • 生物学：PVSRIPO
  • 药物：Nivolumab

纳入标准：

1. 活检之前的血清抗多层病毒抗体滴度。
2. 该患者必须在研究代理给药前至少1周接受三价灭活的IPOL™（SANOFI-PASTEUR）的增强免疫。
3. 患者必须具有组织学证明的不可切除的黑色素瘤，IIIB期，IIIC，IIID或IV期（AJCC版本8分期必须记录在患者的病历中，如胸部CT，腹部，腹部和/或全身PET扫描确定在接受研究药物之前的4周内，大脑的MRI和MRI）。
4. 患者必须在一种先前的全身治疗≥1线后进行，包括免疫检查点抑制剂（例如，抗PD-1，ipilimumab或抗PD-1和ipilimumab）；如果BRAF V600突变阳性，则在BRAF抑制剂或BRAF抑制剂与MEK抑制剂结合使用后。该研究签署同意书之前的9个月内，全身治疗的最后剂量必须在9个月内进行。还允许在辅助环境中接受治疗的患者。
5. 队列1将包括15名在开始PD-1治疗和同类疗法2的患者中进展的15名患者，将是在PD-1治疗至少3个月后进展的患者。
6. 患者必须年龄≥18岁。
7. 患者必须具有0-1的ECOG/Zubrod状态。
8. 患者疾病必须通过卡尺或放射学方法在iRecist标准中定义的双重测量。靶病变直径的总和应至少为10 mm。
9. 至少有1个可注射的皮肤，皮下或淋巴瘤黑色素瘤病变≥10mm的最长直径或多种可注射的黑色素瘤病变，骨料中的直径最长≥10mm。
10. 血清乳酸脱氢酶（LDH）水平小于正常（ULN）的1.5 x上限。

11. 患者必须具有足够的骨髓，肝和肾功能，如以下评估：

    1. 血红蛋白≥9.0g/dL，患者可能会被输血以符合此标准
    2. 淋巴细胞计数≥0.5x 109/L（500 µL）
    3. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/L（1500 µL）
    4. 血小板计数≥100x 109/L（100,000 µL），没有输血
    5. AST，ALT和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5x正常（ULN）的上限，但以下例外：

    我。肝转移记录的患者：AST和Alt≤5X ULN II。肝脏或骨转移的患者：ALP≤5x ULN f。血清胆红素≤1.5x ULN，有以下例外：i。患有已知吉尔伯特病的患者：血清胆红素水平≤3x ULN g。血清肌酐≤1.5x ULN H。血清白蛋白≥25g/L（2.5 g/dl）i。对于未接受治疗性抗凝治疗的患者：INR或APTT≤1.5x ULN

12. 对于接受治疗性抗凝治疗的患者：稳定的抗凝剂方案。
13. 患者的预期寿命必须> 6个月。
14. 患者必须在注册和任何与学习相关的程序之前提供签名和过时的书面知情同意书。
15. 能够阅读和理解英语以及完成纸张和电子调查评估的能力。
16. 在研究人员的判断中遵守研究方案的能力。

17. 对于生育潜力的妇女：

    1. 同意避免避免的（避免异性恋性交）或使用避孕方法，在治疗期间和最后一次研究治疗后的5个月内，每年失败率为<1％。注意：如果妇女是少年后，她没有达到绝经后状态（≥12个连续的闭经月，没有发现的原因），并且没有进行手术灭菌（去除卵巢菌，则被认为具有生育潜力。和/或子宫）。

    我。每年失效率<1％的避孕方法的示例包括双侧输卵管结扎，男性灭菌，抑制排卵，释放激素内宫内装置的激素避孕药和铜内术后装置。

    ii。应根据临床试验的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式评估性禁欲的可靠性。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状热或卵形后方法）和戒断不是可接受的避孕方法。

18. 对于男人：

    A。同意避免避免的（避免异性交往）或使用避孕套，并同意避免捐赠精子，如下所示：i。在女性育种潜力或怀孕的女性伴侣的情况下，男性必须保持戒酒或在治疗期间使用避孕套，并在最后剂量的研究治疗后7个月内避免暴露胚胎。男人必须在同一时期避免捐赠精子。

ii。应根据临床试验的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式评估性禁欲的可靠性。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状或卵巢方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

排除标准：

1. 有症状，未经治疗或积极进展的中枢神经系统转移。患有治疗中枢神经系统病变病史的患者符合条件，只要满足以下所有标准：

   1. 在开始研究治疗前的14天内，在开始研究治疗或全脑放射疗法之前的7天内，该患者尚未在开始研究之前的7天内接受立体定向放射疗法。
   2. 该患者不断要求皮质类固醇作为中枢神经系统疾病的治疗。允许在稳定剂量下进行抗惊厥疗法。
   3. 在接受放射疗法或手术后，新发现的CNS转移的无症状患者有资格进行研究，而无需重复筛查脑扫描。
2. 瘦脑疾病的史。

3. 不受控制的肿瘤相关疼痛。需要止痛药物的患者必须在研究进入时采用稳定的方案。

   1. 在入学前应治疗姑息性放射疗法（例如骨转移或转移酶）的症状病变（例如，骨转移或转移酶）。应从辐射的影响中回收患者。没有必需的最低恢复期。
   2. 随着进一步生长的进一步生长，可能会导致功能缺陷或棘手的疼痛的无症状转移性病变（例如，当前与脊髓抑制无关的硬膜外转移）如果在入学前适当的地方进行现有区域治疗。

4. 不受控制的胸腔积液，心包积液或需要复发的排水程序的腹水（一次或更频繁地）。

   A。允许具有留置导管（例如Pleurx®）的患者。

5. 非控制或有症状的高钙血症（> 1.5 mmol/l离子化钙或钙> 12 mg/dl或校正的血清钙> ULN）。

6. Active or history of autoimmune disease or immune deficiency, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain-Barré syndrome ，或多发性硬化症，有以下例外：

   1. 患有甲状腺替代激素的自身免疫性甲状腺功能减退症的患者有资格进行研究。
   2. 胰岛素方案中有1型糖尿病的受控糖尿病患者有资格进行研究。
   3. 患有湿疹，牛皮癣，地衣慢性慢性地衣或白癜风的患者只有皮肤病表现（例如，排除牛皮癣关节炎的患者）有资格进行该研究，前提是满足以下所有疾病：

   我。皮疹必须覆盖<10％的身体表面积II。疾病在基线时进行了良好的控制，只需要低位局部局部皮质类固醇III。在过去的12个月内，未发生急性加重，需要牛ren和紫外线A辐射，甲氨蝶呤，类视黄素，生物抑制剂，口服钙调神经蛋白抑制剂或高效力或口服皮质固醇激素或口服皮质激素

7. 特发性肺纤维化的病史，组织肺炎（例如，支气管炎），药物诱发的肺炎或特发性肺炎的病史，或在筛查胸部计算机断层扫描（CT）扫描时进行活性肺炎的证据。

   A。允许辐射场肺炎的病史（纤维化）。

8. 阳性艾滋病毒测试的历史

9. 已知的活性丙型肝炎病毒（HBV）感染（慢性或急性）。

   A。 HBSAG测试阴性和总丙型肝炎核心抗体（HBCAB）测试阳性的患者有资格进行该研究。

10. 已知的活性丙型肝炎病毒（HCV）感染。

    A。如果潜在受试者具有阳性HCV抗体测试的史，但是HCV RNA测试阴性，则可能有资格进行研究。

11. 活跃的结核病
12. 在开始研究治疗，不稳定的心律失常或不稳定的心绞痛之前，发生了严重的心血管疾病，例如纽约心脏协会II类或更大的心脏疾病，心肌梗塞或脑血管事故。
13. 除了在开始研究治疗之前4周内诊断外，主要的外科手术或在研究过程中需要进行主要手术程序的需要。
14. 筛查前5年内其他恶性肿瘤的病史除外，具有转移或死亡风险可忽略的人（例如，5年OS> 90％），例如对子宫颈的现场，非 - 非 - 黑色素瘤皮肤癌，局部前列腺癌，原位导管癌或I期子宫癌。
15. 在开始研究治疗前4周内的严重感染，包括但不限于感染并发症，菌血症或严重肺炎的住院治疗。
16. 在开始研究治疗前2周内用治疗性口服或静脉注射抗生素治疗（注意：接受预防性抗生素的患者（例如，防止尿路感染或慢性阻塞性肺部疾病加重）有资格进行该研究）。
17. 任何其他疾病，代谢功能障碍，身体检查发现或禁忌使用研究药物的临床实验室发现，可能会影响结果的解释，或者可能使患者因治疗并发症的风险很高。
18. 先前的同种异体干细胞或固体器官移植。
19. 在研究治疗开始前的4周内，在研究过程中或预期在研究过程中或最后一次nivolumab剂量后的5个月内，用活疫苗进行了活疫苗的治疗。
20. 在开始研究治疗前15天内通过研究治疗进行治疗
21. 在开始研究治疗之前，用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白介素2 [IL-2] [IL-2] [IL-2] [IL-2]）治疗。

22. 在研究治疗开始之前的2周内，用全身性免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇，环磷酰胺，硫磺酸酯，甲氨蝶呤，甲基甲酰胺和抗TNF-α剂）治疗研究过程，除以下例外：

    1. 在获得首席研究员批准后，接受了急性，低剂量全身性免疫抑制剂药物或一次性脉搏剂量的全身免疫抑制剂药物（例如，48小时的皮质类固醇用于对比过敏）。但是，在研究过程中，如果用于治疗伊拉es，肾上腺不足或以泼尼松≤10mg或同等的剂量给药，则允许使用皮质类固醇。
    2. 接受矿物皮质激素（例如，氟皮质酮），慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘的皮质类固醇或低剂量皮质类固醇的患者有资格进行研究。
23. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的严重过敏性过敏性反应的病史。
24. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产物或Nivolumab配方的任何成分的已知超敏反应。
25. 怀孕或母乳喂养，或者打算在研究期间或最后一次研究治疗后的5个月内怀孕。
26. 生育潜力的妇女必须在研究药物初始给药前的24小时内，然后在治疗期内每4周都有阴性血清妊娠测试。
27. 患有人血清白蛋白过敏的患者。
28. 由于光伏感染引起的神经系统并发症的史。
29. 接受PD-1治疗时，患有先前与免疫相关的不良事件病史的患者。
30. 无法检测到的抗tetanus毒素IgG患者
31. 具有agammaglobloblobloinemia的已知史的患者
32. 类固醇肌病恶化的患者（双侧近端肌肉无力逐渐进展的病史和近端肌肉群的萎缩。
33. 先前的同种异体干细胞移植
34. 可以损害知情同意或干扰研究合规性的精神病条件或能力降低；任何基本的医学或精神病病，研究人员认为，尼古拉布有害或掩盖了AE的解释，例如与频繁腹泻有关的疾病
35. 囚犯或强制性拘留的受试者。
36. 用英语交流的性能。

• 杜克大学
• Istari肿瘤学公司
• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb