• 身体成分（脂肪百分比）[时间范围：从基线到治疗结束（52周）]
  双能X射线吸收率扫描将以禁食状态进行测量体内脂肪百分比（％）。
• 身体成分（无脂肪质量和脂肪质量）[时间范围：从基线到治疗结束（52周）]
  双能X射线吸收率扫描将以禁食状态进行，以测量脂肪质量/无脂肪质量（kg）。
• 腰围和臀部周长[时间范围：从基线变为治疗终结（52周）]
  腰围，最低肋骨和iriac峰之间的中点以及臀部周长，即大转子的水平，将在轻度到期后重复地测量到最接近的0.1 cm。
• HOMA-IR [时间范围：从基线到治疗终结（52周）]
  禁食胰岛素（μU/ml） *空腹葡萄糖（mmol/l）/22.5
• Matsuda索引[时间范围：从基线变为治疗终结（52周）]
  10000/sqrt（空腹葡萄糖 *空腹胰岛素 *平均葡萄糖 *平均胰岛素）
• 血糖的激素调节[时间框架：从基线到治疗结束（52周）]
  从血液样本（例如葡萄糖耐受性，HBA1C（mmol/mol））测量
• 脂质[时间范围：从基线变为治疗（52周）]
  从血液样本（例如胆固醇（HDL，LDL，VLDL）和甘油三酸酯（TG））（MMOL/L）测量
• 血压[时间范围：从基线到治疗结束（52周）]
  血压（收缩/舒张压）将在至少5分钟的休息（MMHG）后，从非主导臂的一式两份测量，数字血压监测器处于坐姿。
• 代谢综合征（是/否）[时间范围：从基线变为治疗（52周）]
  相关的临床参数脂质，禁食葡萄糖，腰围和血压将用于研究参与者是否患有代谢综合征（单位：是/否）。
• MetS（Z得分）[时间范围：从基线到处理结束（52周）]
  相关的临床参数脂质，禁食葡萄糖，腰围和血压将用于计算z评分（单位：z得分）

• 身体成分（无脂肪质量和脂肪质量）[时间范围：从基线到治疗结束（52周）]
  双能X射线吸收法（DXA）扫描将以禁食状态进行，以测量体内脂肪质量和无脂肪质量。
• 腰围和臀部周长[时间范围：从基线变为治疗终结（52周）]
  腰围，最低肋骨和iriac峰之间的中点以及臀部周长，即大转子的水平，将在轻度到期后重复地测量到最接近的0.1 cm。
• 血糖的激素调节[时间框架：从基线到治疗结束（52周）]
  从血液样本中测量
• 脂质[时间范围：从基线变为治疗（52周）]
  从血液样本（例如胆固醇（HDL，LDL，VLDL）和甘油三酸酯（TG））（MMOL/L）测量
• 血压[时间范围：从基线到治疗结束（52周）]
  血压将在至少5分钟的休息（MMHG）后，从非优势臂的一式两份测量。
• 代谢综合征[时间范围：从基线到治疗终结（52周）]
  相关的临床参数（脂质，禁食葡萄糖，腰围和血压）将用于研究参与者是否患有代谢综合征（是或否）。
• Mets Z得分[时间范围：从基线到治疗终结（52周）]
  相关的临床参数（脂质，禁食葡萄糖，腰围和血压）将分别用于计算男性和女性的MetS Z评分

• 身体适应性（ML/min/min）[时间范围：从基线到治疗结束（52周）]
  通过自行车，强度测试和功能楼梯测试（单位：ml/min/min）进行的VO2峰值测试测量
• 生活质量得分[时间范围：从基线到治疗结束（52周）的变化]
  简短表格36健康调查（规模上的单位：0-100）。较高的分数意味着更好的外观
• 心率[时间范围：从筛查到基线变为治疗终结（52周）]
  心率（BPM）
• 体重减轻百分比的参与者比例[时间范围：从筛查变为治疗结束（52周）]
  体重减轻％的参与者比例（％）
• 总体重减轻[时间范围：从筛查到治疗结束（52周）]
  总体重减轻（％）
• 问卷[时间范围：从基线到治疗终结（52周）]
  分数（规模上的单位）
• 禁食和与进餐相关的激素反应[时间范围：从基线变为治疗（52周）]
  血液样本
• 食物偏好/主观食欲[时间范围：从基线变为治疗末期（52周）]
  分数
• 内皮功能[时间范围：从筛选到基线更改为治疗末端（52周）]
  通过流介导的扩张（％）测量
• 确定每日体育锻炼/睡眠[时间范围：从筛查到基线变为治疗结束（52周）]
  通过三轴加速度测定法（Geneactiv，ActivInsights Ltd，UK）测量（最小/天）。
• 骨骼健康（骨矿物质密度）[时间范围：从基线到治疗结束（52周）]
  通过DXA扫描测量（g/cm^2）
• 免疫代谢的系统性标记[时间范围：从筛查到基线变为治疗终结（52周）]
  免疫代谢组成（CRP MG/L）
• 皮下脂肪组织的免疫代谢变化[时间框架：从筛查到基线变为治疗终结（52周）]
  免疫代谢组成（基因表达）
• 精子[时间范围：从筛查到基线变为治疗末端（52周）]
  精子浓度（计数/mL）
• 粪便细菌组成[时间范围：从筛查到基线变为治疗终结（52周）]
  微生物组组成
• 使用药物[时间范围：从筛查到基线更改为治疗终结（52周）]
  n，频率
• 后续访问[时间范围：干预后1年的治疗结束]
  一年随访（kg/fat％）

简介：减肥的成功率有限。因此，这项研究的目的是调查饮食引起的体重减轻后的体重减轻和免疫代谢健康结果的维持，然后用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（liraglutide），体育锻炼或一年治疗一年与肥胖个体中安慰剂相比，两种治疗的结合。

方法和分析：这是一个研究者引发的，随机的，安慰剂对照的并行组试验。调查人员将肥胖（体重指数32至43 kg/m2）招募男女（18至65岁），以遵守八周的低热量饮食（800 kcal/day），以便在至少5％的体重。随后，参与者将以1：1：1：1与四个研究组之一的比率随机分配52周：1）安慰剂，2）锻炼150分钟/周/周 +安慰剂，3）liraglutide 3.0 mg/day和4 ）练习150分钟/周 +利拉格鲁丁3.0毫克/天。在招聘期内允许重新筛选。

主要终点是体重从随机化变为治疗结束。

道德与传播：审判已得到丹麦首都地区（H-16027082）和丹麦药品局（Eudract 2015-005585-32）的批准。该试验将与赫尔辛基宣言一致，并受到监测以遵循良好临床实践的准则。结果将提交在国际同行评审的科学期刊上发表。

肥胖与患心血管疾病和2型糖尿病（T2D）的风险增加有关，以及全因死亡率的风险增加[1,2]。肥胖管理指南建议减肥超过5％的初始体重，以改善心脏代谢危险因素，而减肥更大，产生更大的益处[3,4]。 5％至10％的体重减轻可提高脂质概况（甘油三酸酯降低约20％，LDL-胆固醇降低约15％，HDL-胆固醇水平增加了8％[1,4,5]压力（分别〜5和〜4 mmHg）[3,6]，降低了HBA1C [3,4]，并提高了胰岛素敏感性[7-9]。但是，体重恢复了这些健康益处[10,11]。此外，在第一年内，故意减肥之后通常会恢复30％至50％的体重减轻[12-14]。快速体重恢复的主要生物学原因可能是，减肥会导致总能量消耗的减少程度，其程度大于脂肪和瘦质量减少的预测[15,16]与体重的食欲增加相结合 - 还原状态[17,18]。

通过增加体育锻炼来增加能量消耗的是治疗肥胖症以及减少食物摄入量的一线生活方式。对于针对一般公共卫生建议的运动干预措施（至少150分钟/周中度强度有氧运动），相关的体重减轻通常是适度的（0-3％），而无需卡路里限制[19-21]。然而，与体育锻炼的增加无关，可以改善体重控制，低年级炎症性和心脏呼吸系统适应性的体育锻炼[22-25]。此外，运动可以在体重减轻期间保留瘦质量[26]，从而抵消静息代谢率的相关降低[27]，这可以解释与参与者相比，体重减轻后的体重较小的观察结果是请勿运动[28,29]。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种主要从肠道内肠肠内分泌L细胞分泌的肠降血糖素激素。 GLP-1刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，从而降低血糖并减少食欲，从而摄入食物[30,31]。已经证明，用GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA），Liraglutide（3.0 mg）作为常规饮食和身体活动建议的治疗56周与安慰剂相比，非糖尿病患者具有T2D [32]和5.4％的患者[33]。此外，Liraglutide已被证明可以在56周内维持饮食诱导的体重减轻[34]，并维持非常低热量的饮食诱导的空腹血浆葡萄糖和甘油三酸酯的改善，在52周的体重减轻维持率的52周内肥胖的非糖尿病患者的减肥维持[18]。

肥胖与慢性低度炎症有关[35,36]，这与动脉粥样硬化和胰岛素抵抗的发展有关[37-39]。身体活跃的个体的炎症生物标志物浓度低于其非活性对应物[24]，这可能是通过急性运动[40]和较低水平的内脏脂肪组织的抗炎作用来解释的[41]。 GLP-1也已成为免疫调节剂[42,43]。在小鼠中，GLP-1 RA给药可减少动脉壁[44]，脂肪组织[45]和心脏[46]中的巨噬细胞积累和炎症标记。同样，GLP-1 RA在人冠状动脉内皮细胞和主动脉内皮细胞中也显示出抗炎作用[47]。在具有T2D的人类中，短期GLP-1 RA治疗发挥抗炎作用，反映在巨噬细胞激活分子SCD163 [48]中的水平降低，并降低了几种促炎标记物的产生，例如TNF-α，IL1β和IN IN IN IN IN-6外周血单核细胞[48,49]。另一项研究表明，在GLP-1RA治疗后，T2D患者中与肥胖相关的脂肪组织功能障碍没有改善[50]。用GLP-1 RAS治疗超重和肥胖个体[33]和T2D患者[51]，用GLP-1 RAS降低了炎症标记，高敏C反应蛋白。值得注意的是，在T2D和高心血管风险的患者中，GLP-1 RAS降低了第一次主要心血管事件的发生率[52,53]。

因此，体育锻炼和GLP-1 RA治疗似乎都可以促进减肥，改善代谢健康并减少全身性炎症。但是，饮食引起的体重减轻会减少能量消耗并增加食欲。研究人员假设体育锻炼和利拉鲁丁治疗的结合可以改善体重减轻维持和免疫代谢健康，因为降低的能量消耗是针对运动的目标，而liraglutide的食欲增加。

客观的：

这项研究的目的是在52周内通过Liraglutide治疗，体育锻炼以及肥胖患者的组合在52周内调查体重减轻和免疫代谢健康结果，此后饮食非常低。

端点：

主要终点：主要终点是体重的变化，从初始减肥阶段（基线/V1）到52周后的治疗结束（结束/V3）。

次要终点：次要终点是a）身体成分（脂肪％，瘦和脂肪质量）和b）代谢健康（葡萄糖耐受性（HOMA-IR，MATSUDA，HBA1C），脂质状态，腰围，血压） v1至v3。

其他预先指定的终点：

预先指定的端点在以下参数中包括从V0到V1到V3的更改：

• 身体健康（通过自行车，强度测试和功能楼梯测试的VO2峰值测试测量）
• 禁食和与膳食相关的激素反应（例如GLP-1，PYY，Ghrelin，Leptin等）
• 食物偏好和主观食欲（通过利兹食品偏好问卷（LFPQ）和视觉模拟量表来衡量）
• 确定日常体育活动和睡眠（通过三轴加速度计（Geneactiv，ActivInsights Ltd，UK）和问卷（PSQI和IPAQ）测量）。
• 内皮功能（例如，通过流介导的扩张（FMD）和相关的全身生物标志物测量）
• 标准临床血液样本（例如C反应蛋白，维生素D和糖化血红蛋白）
• 心电图（ECG）
• 心率
• 与健康相关的问卷（自我评估的生活质量（短表（36）健康调查），饮食习惯（三因素进食问卷），体育锻炼（国际体育锻炼问卷），睡眠质量（匹兹堡睡眠质量指数），和自我效能感（一般自我效能量表）。
• 免疫代谢的系统性标记（例如，通过单细胞分析测量）
• 皮下脂肪组织的免疫代谢变化（例如，通过单细胞分析测量）
• 循环炎性细胞的基因表达谱（例如，脂肪组织细胞中的脂肪组织细胞中的促炎性和抗炎脂肪细胞因子，脂肪细胞分化标记物以及巨噬细胞浸润的标志物的基因表达谱。
• 骨骼健康（通过DXA扫描和相关的全身骨标记测量）
• 粪便细菌组成
• 代谢组学和蛋白质组学
• 精子的表观遗传学
• 使用药物
• 5,10％，15％和20％总体重减轻的参与者比例
• V0-V3的体重减轻

治疗结束后1年后续访问：

• 体重，身高，腰部和臀部周长，血压和脉搏
• 禁食样品（与V0获得的样品相同）
• DEXA扫描
• v0中的问卷
• 随访测试后连续7天和晚上戴在手腕上的加速度计（Geneactiv），以评估身体活动水平

• 药物：liraglutide

  每日注射（3mg），重量咨询的剂量为0.6 mg注射剂，每周增加0.6 mg的增量，直到达到3.0 mg。对于那些不容忍0.6 mg研究药物的快速上每周递增的受试者，每次上点均可延长滴定程序，最多可以延长三周。

  不容忍3mg剂量的受试者在特殊情况下可能保持2.4 mg，但是总体目的是为所有研究对象达到3 mg。

  剂量和上吐力遵循产品特征摘要的建议。

  其他名称：Saxenda
• 行为：锻炼

  150分钟的中等强度，75分钟的剧烈强度，或者根据WHO建议，每周进行中等和剧烈的强度运动。

  锻炼处方将在严格控制科学人员的情况下进行。

  将进行有氧运动，并在坡道期间每周包括4次会议。

  在工作人员的监督下，每周将进行2次会议，将单独进行2次课程，但由工作人员进行监控。

  监督会议包括持续45分钟的结构化锻炼。在这30分钟中，将包括基于间隔的旋转会议和15分钟的电路训练计划，重点是大型肌肉组。

  个人运动包括有氧运动和一般体育锻炼（例如步行和骑自行车工作）。

  参与者将在会议期间使用心率监测器。

• 主动比较器：Liraglutide +练习

  liraglutide：3毫克/天SC。 GLP-1 RA，Liraglutide（3.0毫克）或安慰剂将每天在腹部或大腿中以皮下注射一次。起始剂量为0.6 mg，每周增量为0.6 mg，直到达到3.0 mg。对于不忍受快速上调的参与者，滴定程序将延长。不容忍3.0毫克剂量的参与者可能在特殊情况下保持低剂量（2.4 mg）。但是，目的是为所有研究参与者达到3.0毫克。

  练习：中等强度，75分钟的剧烈强度或每周中等强度锻炼的等效组合。

  干预措施：

  • 药物：liraglutide
  • 行为：锻炼
• liraglutide +非运动

  liraglutide：3毫克/天SC。 GLP-1 RA，Liraglutide（3.0毫克）或安慰剂将每天在腹部或大腿中以皮下注射一次。起始剂量为0.6 mg，每周增量为0.6 mg，直到达到3.0 mg。对于不忍受快速上调的参与者，滴定程序将延长。不容忍3.0毫克剂量的参与者可能在特殊情况下保持低剂量（2.4 mg）。但是，目的是为所有研究参与者达到3.0毫克。

  非运动：参与者应与参与者相同的体育锻炼水平（即，在剧烈的耐力训练/周的最大2小时）保持在研究中。

  干预：药物：liraglutide
• 安慰剂 +运动

  安慰剂：3mg/天SC。

  练习：中等强度，75分钟的剧烈强度或每周中等强度锻炼的等效组合。

  干预：行为：锻炼
• 没有干预：安慰剂 +非运动

  安慰剂：3mg/天SC。

  非运动：参与者应与参与者相同的体育锻炼水平（即，在剧烈的耐力训练/周的最大2小时）保持在研究中。

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纳入标准：

• BMI> 32和<43（kg/m2）
• 年龄> 18岁和<65岁
• 安全避孕方法

排除标准：

• 被诊断出已知严重慢性疾病的患者，包括1型或2型糖尿病（或随机测量的空腹血糖> 7 mmol/L）
• 心绞痛，冠心病，充血性心力衰竭（NYHA III-IV）
• 严重的肾功能障碍（肌酐清除率（GFR）<30 mL/min）
• 严重的肝损伤
• 炎症性肠病
• 胃轻瘫
• 癌症
• 慢性阻塞性肺
• 精神病，主要抑郁症或其他严重的精神疾病史
• 使用会导致临床重大体重增加或损失的药物
• 先前的减肥手术
• 特发性急性胰腺炎病史
• 多种内分泌肿瘤2类或家族性甲状腺癌的家庭或个人病史
• 骨关节炎被认为太严重，无法管理运动计划。按照预期的每项研究设计，干预措施将包括5％的体重减轻，因此可以预期患有轻度骨关节炎的可能参与者将能够管理运动处方。
• 怀孕，预计怀孕或喂养母乳喂养。如果研究参与者是否怀疑她是否可以怀孕，则进行尿液妊娠试验。不使用足够避孕方法的生育潜力的女性（根据地方法律或实践的要求）。在整个研究期间，必须使用足够的避孕措施，并在停用试验药物后至少65小时（65小时对应于Saxenda的半衰期的5倍）。对任何成分/赋形剂过敏。
• 对研究药物的任何成分/赋形剂过敏：liraglutide，磷酸二水合物，丙二醇，苯酚，盐酸，氢氧化钠。
• 高强度的定期运动训练（例如旋转）>每周2个小时。

• Hvidovre大学医院
• 牛津大学
• Karolinska Institutet