• 治疗 - 发射器不良事件的频率（TEAES）[时间范围：筛查最后剂量的90天]
  根据NCI-CTCAE版本5.0
• 治疗急性不良事件的严重程度（TEAES）[时间范围：筛查最后剂量的90天]
  根据NCI-CTCAE版本5.0
• 治疗 - 发射器不良事件的持续时间（TEAES）[时间范围：筛选到最后剂量的90天]
  根据NCI-CTCAE版本5.0
• 在稳态（CMAX-SS）处最大观察到的浓度[时间框架：从上次剂量开始的90天的剂量的第1天]
  Agen2373和Agen2034的PK曲线
• 在稳态（CMIN-SS）处观察到的最小观察到的浓度[时间范围：从上次剂量到90天的剂量的第1天]
  Agen2373和Agen2034的PK曲线
• 在稳态（AUC（T1-T2）-SS）的时间跨度T1至T2内的等离子体/血清浓度时间曲线下方的面积[时间框架：从上次剂量开始至90天的第1天]
  Agen2373和Agen2034的PK曲线
• 等离子体/血清浓度时间曲线的面积从时间零到时间t（AUC（0-T））[时间范围：从上次剂量到90天的剂量至90天]
  Agen2373和Agen2034的PK曲线
• 等离子体/血清浓度时间曲线从时间零到无穷大（AUC（0-∞））[时间框架：从上次剂量到90天的第1天]
  Agen2373和Agen2034的PK曲线
• 最大观察浓度（TMAX）的时间[时间范围：从上次剂量到90天的剂量的第1天]
  Agen2373和Agen2034的PK曲线
• 终端处置速率常数（λz）[时间范围：从上次剂量开始至90天的剂量的第1天]
  Agen2373和Agen2034的PK曲线
• 终端消除半衰期（T1/2）[时间范围：从上次剂量开始至90天的第1天]
  Agen2373和Agen2034的PK曲线
• 全身清除率（CL）[时间范围：从上次剂量到90天的剂量的第1天]
  Agen2373和Agen2034的PK曲线
• 分布量（VD）[时间范围：最后剂量的剂量至90天的第1天]
  Agen2373和Agen2034的PK曲线
• Agen2373和Agen2034的免疫原性[时间框架：最后剂量后3个月。这是给出的
  AGEN2373和AGEN2034的ADA概况
• 总体响应率（ORR）[时间范围：在整个协议中评估长达2年]
  根据recist 1.1
• 反应的持续时间（DOR）[时间范围：对疾病进展的首次观察（或在上次肿瘤评估后的12周内死亡）。这是给出的
  根据recist 1.1
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：初次剂量24周]
  包括完整和部分响应者和稳定疾病[SD]至少12周1.1
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：首次治疗施用，首先观察了记录的疾病进展（或在上次肿瘤评估后的12周内死亡）。这是给出的
  统计分析计划中定义的中位数和/或费率

• 治疗 - 发射器不良事件的频率（TEAES）[时间范围：筛查最后剂量的90天]
  根据NCI-CTCAE版本5.0
• 治疗急性不良事件的严重程度（TEAES）[时间范围：筛查最后剂量的90天]
  根据NCI-CTCAE版本5.0
• 治疗 - 发射器不良事件的持续时间（TEAES）[时间范围：筛选到最后剂量的90天]
  根据NCI-CTCAE版本5.0
• 在稳态（CMAX-SS）处最大观察到的浓度[时间框架：从上次剂量开始的90天的剂量的第1天]
  Agen2373的PK概况
• 在稳态（CMIN-SS）处观察到的最小观察到的浓度[时间范围：从上次剂量到90天的剂量的第1天]
  Agen2373的PK概况
• 在稳态（AUC（T1-T2）-SS）的时间跨度T1至T2内的等离子体/血清浓度时间曲线下方的面积[时间框架：从上次剂量开始至90天的第1天]
  Agen2373的PK概况
• 等离子体/血清浓度时间曲线的面积从时间零到时间t（AUC（0-T））[时间范围：从上次剂量到90天的剂量至90天]
  Agen2373的PK概况
• 等离子体/血清浓度时间曲线从时间零到无穷大（AUC（0-∞））[时间框架：从上次剂量到90天的第1天]
  Agen2373的PK概况
• 最大观察浓度（TMAX）的时间[时间范围：从上次剂量到90天的剂量的第1天]
  Agen2373的PK概况
• 终端处置速率常数（λz）[时间范围：从上次剂量开始至90天的剂量的第1天]
  Agen2373的PK概况
• 终端消除半衰期（T1/2）[时间范围：从上次剂量开始至90天的第1天]
  Agen2373的PK概况
• 全身清除率（CL）[时间范围：从上次剂量到90天的剂量的第1天]
  Agen2373的PK概况
• 分布量（VD）。 [时间范围：从上次剂量开始的90天的剂量的第1天]
  Agen2373的PK概况
• Agen2373的免疫原性[时间范围：预剂量到最后剂量后3个月。这是给出的
• 总体响应率（ORR）[时间范围：在整个协议中评估长达2年]
  根据recist 1.1
• 反应的持续时间（DOR）[时间范围：对疾病进展的首次观察（或在上次肿瘤评估后的12周内死亡）。这是给出的
  根据recist 1.1
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：初次剂量24周]
  包括完整和部分响应者和稳定疾病[SD]至少12周1.1
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：首次治疗施用，首先观察了记录的疾病进展（或在上次肿瘤评估后的12周内死亡）。这是给出的
  统计分析计划中定义的中位数和/或费率

• CD8+ T细胞和天然杀伤（NK）细胞和其他免疫细胞亚型的变化[时间范围：治疗期间，最多2年]
  通过流式细胞仪
• 血液中促炎性细胞因子水平的变化[时间范围：在治疗期间，长达2年]
  包括但不限于干扰素γ（IFN-γ），白介素10（IL-10），IL-12P70，IL-13，IL-13，IL1-β，IL-2，IL-2，IL-4，IL-4，IL-6，IL-6，IL8和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。
• 总生存期（OS）的中值和/或率[时间范围：中断后长达1年]
  如统计分析计划中所定义

这项1阶段研究将使大约86名可评估的成年受试者患有难治性癌症（实体瘤），无论诊断如何。受试者可能会招收以下人群：

该试验将包括3+3剂量的升级，该剂量将评估不同组合剂量水平的AGEN2373单药治疗，并与Balstilimab（Agen2034）结合使用。每个受试者都将按照审判条目分配的时间表保持剂量水平。除了DLT以外，可以出于任何其他原因更换受试者。受试者将接受≤2年或直到PD，不可接受的毒性或停止研究药物或戒断试验的任何标准的治疗。

• 药物：Agen2373
  抗CD137单克隆抗体
  其他名称：Anti-CD137
• 药物：Balstilimab（Agen2034）
  Balstilimab（Agen2034）一种完全人类的单克隆抗PD-1抗体。 （Agen2373）一种抗CD137单克隆抗体
  其他名称：

  • 抗PD-1
  • Agen2373
  • 抗CD137

• 实验：AGEN2373的4周单药治疗
  3+3剂量的Agen2373升级。
  干预：药物：Agen2373
• 实验：Agen2373的2周单药治疗
  3+3剂量的Agen2373升级。
  干预：药物：Agen2373
• 实验：Agen2373和Agen2034的2周组合疗法
  Agen2373与Balstilimab（Agen2034）结合使用的3+3剂量升级。
  干预措施：

  • 药物：Agen2373
  • 药物：Balstilimab（Agen2034）

纳入标准：

1. 自愿同意参加任何特定的研究程序之前，通过签名，日期和书面知情同意书参加。参与药物基因组学测试是可选的。
2. ≥18岁。
3. 在组织学或细胞学上确认的转移性或局部晚期实体瘤的诊断，没有标准疗法或标准治疗失败。
4. 基于RECIST版本1.1的成像疾病的可测量疾病。
5. 预期寿命≥3个月，东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0或1。

6. 如以下实验室值所表明的，足够的器官和骨髓储备功能：

   1. 足够的血液学功能，定义为绝对中性粒细胞计数≥1.5×109 /L，血小板计数≥100×109 /L和血红蛋白≥8g /dl≥8g /dl，而没有最近输血（定义为已在血红蛋白测量2周内发生的输血）。
   2. 足够的肝功能，定义为胆红素总水平≤1.5×正常（IULN），天冬氨酸氨基转移酶≤2.5×iuln和丙氨酸氨基转移酶≤2.5.5×iuln。
   3. 足够的肾功能定义为肌酐≤1.5×iuln或计算出的肌酐清除率≥40ml/分钟/分钟每个机构标准。评估方法应记录下来。
   4. 足够的凝血定义为国际归一化比率或凝血酶原时间≤1.5×IULN和激活的部分血小板蛋白时间≤1.5×iuln（除非患者接受抗凝治疗）。
7. 没有需要其他主动治疗的先验或伴随的恶性肿瘤史。
8. 患者必须提供足够且足够的福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织样品（新活检），该样品在第一次剂量的第一次剂量从先前未经辐射的部位收集，并同意如果临床可行，则同意强制性的治疗活检。

9. 生育潜力的女性患者必须在筛查时进行血清妊娠测试阴性（在第一次剂量的研究药物后72小时内）。非儿童型潜力定义为以下1个：

   1. ≥45岁，没有月经> 1年。
   2. 闭经2年没有子宫切除术和卵形切除术和卵泡刺激的激素值在预测（筛查）评估后的绝经后范围内。
   3. 状态是诊断后切除术， - 植物切除术或 - tubal结扎。

10. 生育潜力的女性患者必须愿意使用高效的避孕措施，从筛查访问开始，直到最后剂量的研究治疗后90天。

    注意：如果这是患者的既定避孕和首选避孕药，则禁欲是可以接受的。

11. 具有女性伴侣的育儿潜力的男性患者必须同意在整个研究中使用高效的避孕措施，从筛查访问开始，直到接受最后剂量的研究治疗后的90天。与怀孕伴侣的男性必须同意使用避孕套；怀孕的伴侣不需要其他避孕方法。

注意：如果这是对患者的已建立和首选避孕方法，则禁欲是可以接受的。

排除标准：

1. 目前参与和接受研究疗法或参加了研究剂的研究，并接受了研究疗法或在当前研究治疗的第3周内使用了研究疗法。
2. 在第一次剂量的研究治疗前3周内，接受了先前的全身性细胞毒性化学疗法，生物疗法，放疗或大手术。通过赞助商的批准，允许1周的冲洗仪用于非中心神经系统（CNS）疾病的姑息辐射。

3. 接受任何抗CD137单克隆抗体或药物的治疗的患者可能会在与赞助商一致时被选为某些适应症。

   注意：选定的队列可以接受抗CD137抗体或剂的事先治疗。

4. 国家癌症研究所不良事件的共同术语标准（NCICTCAE）的持续毒性> 1级与先前的治疗有关。

   注意：可以接受的感觉神经病变或≤2级的脱发。

5. 预计在研究期间需要任何其他形式的全身性或局部抗塑性疗法（包括其他药物的维护治疗，放射治疗和/或手术切除）。
6. 已知的严重（≥3级）对完全人类单克隆抗体或对免疫肿瘤剂的严重反应（例如结肠炎或需要用类固醇治疗的肺炎）的严重反应；或具有间质肺部疾病，过敏反应史或不受控制的哮喘病史。 （IE≥3部分需要口服或静脉内[IV]皮质类固醇的部分控制的哮喘或肺炎的特征）。

7. 在第一次剂量的研究治疗或接受任何其他形式的全身免疫抑制药物之前，接受全身性皮质类固醇治疗。

   注意：允许使用皮质类固醇作为静脉对比度过敏/反应的预测。每天接受皮质类固醇替代疗法的患者也是该规则的例外。每日泼尼松的剂量≤7.5mg或同等的氢化可的松剂量是允许的替代疗法的例子。允许使用吸入或局部皮质类固醇。

8. 中枢神经系统肿瘤，转移（ES）和/或癌性脑膜炎在筛查期间获得的基线脑成像上确定，或在同意之前确定。

   注意：患有已接受治疗的脑转移病史的患者只要在筛查时显示出稳定的上术病变的证据（定义为2个脑图像，这两者都是在治疗脑转移后获得的，并获得了≥4周）。此外，由于脑转移而产生的任何神经系统症状或治疗都必须恢复到基线或解决。作为本疗法一部分的任何类固醇必须在第一次剂量的研究药物之前完成≥3天。

9. 自身免疫性疾病的活跃或病史需要在研究开始后的2年内进行全身治疗（即使用改良疾病剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。

   注意：1型糖尿病，白癜风，牛皮癣或不需要免疫抑制治疗的患者符合条件。

10. 除角膜移植外，还具有同种异体组织/固体器官移植。
11. 需要治疗的主动感染。
12. HIV 1型或2种抗体的已知史。

13. 丙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）的当前或慢性感染定义为：

    • 丙型肝炎表面抗原的阳性测试，表明活跃或慢性感染。注意：排除了先前患有HBV病史的患者（已清除感染并具有自然免疫力，即乙型肝炎核心抗体阳性病例）被排除在外。
    • （HCV）RNA的阳性测试，表明活性或慢性感染。注意：聚合酶链反应阳性HCV抗体和阴性HCV的患者符合条件。
14. 临床意义（IE活跃）心血管疾病：脑血管事故/中风/中风或心肌梗塞在入学后6个月内，不稳定的心绞痛，充血性心力衰竭（纽约心脏协会≥II）或严重的不受控制的心律失常，需要药物需要药物。
15. 病史或当前证据的任何状况，治疗，任何活跃感染或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与，或者不符合患者的最大利益在治疗调查员的看来，参加。
16. 已知的精神病或药物滥用障碍将干扰研究的要求。
17. 法律丧失能力或法律能力有限。
18. 怀孕或母乳喂养。