这是一项剂量升级和一项配对的设计研究，可描述由气溶胶吸入疫苗接种与成人健康志愿者中肌肉吸入疫苗与肌肉内（IM）疫苗接种的候选TB疫苗Chadox1 85A的安全性和免疫原性。

据推测，气溶胶吸入路线是实用且可行的，具有可接受的安全性，可与成人健康志愿者的Chadox1 85A的IM管理途径相当与这些志愿者的IM（全身）给药途径相比，粘膜免疫和可比的全身免疫力。

定期遵循志愿者的安全性和免疫原性，并进行血液分析，以进行生物安全测试和免疫测试。

背景：

结核分枝杆菌（M.TB）是一种病原体，具有全球优势，可感染人类并导致结核病（TB），这是一种可传播的疾病，导致了很高的死亡率和发病率。世界三分之一的人口受到M.TB的潜在感染，这些人有10％的终生风险患有活跃的威胁生命的疾病。 2015年，全球有1040万例新病例，180万人死于结核病。与人类免疫缺陷病毒（HIV）共同感染大大增加了结核病重新激活和死亡的风险。诊断具有挑战性，药物治疗可以延长，有害，昂贵和复杂。由于这些原因，有效的结核病疫苗是全球公共卫生优先事项。

Bacille Calmette-Guérin（BCG）疫苗是唯一获得许可的结核病疫苗，在90年内，它已在全球范围内对数十亿人进行管理。尽管它不能预防流行地区的肺结核，但它有效防止散布的结核病疾病，包括童年时期的结核性脑膜炎。最近，异源“促进”疫苗接种策略，其中两种表达抗原的不同候选疫苗相隔数周或几个月，已经产生了强大而持续的细胞免疫反应，与临床前动物模型中的M.TB保护作用相关。因此，在这样的“促进”策略中，BCG将是一种理想的启动疫苗。

Chadox1 85a是一种新的腺病毒疫苗，基于一种表达M.TB抗原85A的媒介，该载体是黑猩猩腺病毒分离株Y25。腺病毒是用作病毒载体的有吸引力的候选物，并已用作多种疾病的疫苗向量。但是，这种使用受到了腺病毒无处不在的感染的人类中高水平的抗媒介免疫的限制。这导致考虑了猿猴腺病毒的考虑，这些病毒在人类中尚不清楚引起病理或疾病，并且抗媒介抗体的患病率很低。

M.TB感染的途径是通过吸入含有结节杆菌的雾化感染性液滴，导致肺中原发性感染的建立，该肺部具有由支气管相关淋巴机（BALT）的独特粘膜免疫系统，该系统具有很好的适应遇到和处理这种抗原。因此，通过气道免疫应比其他途径具有引起肺粘膜保护性免疫反应的优势。有来自病毒矢量疫苗的临床前动物模型的数据表明，免疫呼吸道粘膜可以给予呼吸疾病的优势保护。吸入的途径是一条公认的人类药物输送途径，气溶胶吸入的疫苗接种有许多可感知的优势。

该试验将是第一个评估候选TB疫苗Chadox1 85A的安全性和免疫原性的试验，这是气雾剂吸入疫苗接种的。使用配对的设备设计，该试验将研究与肌内疫苗接种相比，已经收集了初始安全数据的后者，并选择了该试验的剂量方案。

客观的：

该研究旨在描述由气溶胶吸入疫苗接种与肌肉内（IM）疫苗接种在成人健康志愿者中给出的Chadox1 85A的安全性和免疫原性。

方法：

39名受试者将被招募参加试验：29个BCG接种疫苗和10 BCG-NOï。

九名BCG接种疫苗的健康志愿者将通过气溶胶吸入疫苗接种以三种不同剂量水平（每剂量水平3个志愿者，ABC组3）接收Chadox1 85A疫苗。根据A，B组和C组获得的安全性和免疫原性结果，将确定最高耐受剂量，并决定将哪种剂量用于后续组。

接下来的20个BCG接种疫苗的受试者将在D和E组中被视而不见，并随机分配到干预组（D，吸入气溶胶）的志愿者中，将接受同时进行的肌内盐水注入，而对照组（E，肌内）将接受志愿者接受同时剂量的吸入盐水。该设计具有允许疫苗输送方法（包括雾化器装置）的任何不良事件以及可归因于吸入研究的药物产品本身的任何不利事件的额外好处。

与D组和E组的入学人群并行，将在F组中招募10名BCG幼稚的受试者，以接受气溶胶吸入的疫苗接收最高耐受剂量。

接种疫苗接种（第0天）后，志愿者将遵循六个月（第1天，第7天，第14天，第28天，第84天和第168天）的访问时间表，以通过血液测试和免疫学随访，体格检查。此外，在第14天，志愿者将进行支气管镜检查以检查炎症或其他损害的迹象，并获得支气管肺泡灌洗样品和淋巴结细胞肺炎。

影响：

Chadox1 85A试验的总体研究方法是制定有效的促进疫苗接种策略，以防止结核病感染，而BCG作为启动疫苗。

• 结核分枝杆菌，防止
• 结核

• 生物学：Chadox1 85a-气雾剂
  通过Omron MicroAir Ne-U22雾化器给药的气溶胶给药
• 生物学：CHADOX1 85A- IM
  肌内给药

• 实验：A组
  BCG接种疫苗，1x10^9 VP，气溶胶
  干预：生物学：Chadox1 85a-气溶胶
• 实验：B组
  BCG接种疫苗，5x10^9 VP，气溶胶
  干预：生物学：Chadox1 85a-气溶胶
• 实验：C组
  BCG接种疫苗，1x10^10 VP，气溶胶
  干预：生物学：Chadox1 85a-气溶胶
• 实验：D组
  BCG接种式，最高剂量气溶胶 +安慰剂IM；与E组随机分组
  干预：生物学：Chadox1 85a-气溶胶
• 实验：E组
  BCG接种式，最高剂量IM +安慰剂气溶胶；与D组随机分组
  干预：生物学：CHADOX1 85A- IM
• 实验：F组
  BCG-NON接种，最高耐受剂量，气溶胶
  干预：生物学：Chadox1 85a-气溶胶

纳入标准：

• 健康的成年年龄18-55岁。
• 通过签名记录，给予知情同意。
• 筛选干扰素 - γ释放测定法（IGRA）负。
• 胸部X光片正常。
• 先前使用BCG疫苗接种（F组除外）。
• 在病史或身体检查中没有相关发现。
• 如果适当的话，请允许调查人员与GP讨论个人的病史。
• 在试验期（女性和男性）期间，使用有效的双避孕药。
• 在试验期间避免献血。
• 有能力并愿意（以调查人员的意见）遵守所有审判要求。

排除标准：

• 以前在高度流行的地区（热带）中，可能连续12个月居住，那里可能有明显的结核病和无菌分枝杆菌暴露。
• 参加另一项研究试验，该试验涉及在入学前30天内收到研究产品，或计划在试用期内使用。
• 参与涉及腺病毒载体疫苗接种的临床试验（例如埃博拉病毒或艾滋病毒试验）
• 任何候选结核病疫苗事先疫苗接种。
• 在入学前28天内进行任何现场直播的疫苗接种疫苗。
• 在入选前14天内，在任何亚基接种或杀死的疫苗接种（鼓励在参与前进行流感疫苗接种）。
• 先前使用BCG疫苗接种（仅F组）。
• 在入学率之前的三个月内，给予免疫球蛋白和/或任何血液产品。
• 皮肤疾病，过敏，特应性，免疫缺陷（包括艾滋病毒），癌症（基底细胞癌或原位癌除外），心血管疾病，胃肠道疾病，肝病，内分泌疾病，内分泌疾病，神经系统疾病，精神疾病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，精神病，神经疾病，癌症（包括艾滋病毒），具有临床意义的病史毒品或酗酒。
• 并发口服或全身类固醇药物或同时使用其他免疫抑制剂。
• 试验剂，镇静剂或任何局部或一般麻醉剂的任何成分的过敏反应病史或任何过敏的病史可能会加剧。
• 怀孕，哺乳或打算在试验期间怀孕。
• 任何呼吸道疾病，包括多年生哮喘，非控制的季节性哮喘
• 每天吸烟超过3支香烟。
• 筛查胸部X光片的临床意义异常。
• 肺活量测定法具有显着异常。
• 任何排除支气管镜检查的鼻，咽或喉发现。
• 当前使用通过吸入路线服用的任何药物。
• 当前活性结核病的临床，放射学或实验室证据。
• 过去治疗结核病疾病。
• 筛查血液或尿液检查的任何临床上显着的异常。
• 阳性HBSAG，HCV或HIV抗体。
• 研究人员认为，任何其他重大疾病，混乱或发现都可能会使志愿者处于危险之中，会影响志愿者参与试验的能力，或损害对试验数据的解释。