• Ritonavir增强的Atazanavir的等离子体CMAX [时间范围：18个月]
  在调整后的（PBPK模型预测）剂量（每天两次300/100mg）中，ATV/R的稳态血浆CMAX与HIV感染的个体同时使用标准剂量的RIF（600mg）。
• 利托纳维尔促进的阿塔扎那韦的血浆AUC [时间范围：18个月]
  稳态血浆AUC为ATV/R的稳态剂量（PBPK模型预测的）剂量（每天两次300/100mg），同时在HIV感染个体中同时使用标准剂量RIF（600mg）。
• 利托那韦促进的阿扎扎纳维尔的血浆清除[时间范围：18个月]
  在调整后（PBPK模型预测的）剂量（每天两次300/100mg）中，ATV/R的稳态血浆CL与HIV感染个体中的标准剂量RIF（600mg）同时同时使用。
• 利托纳维尔促进的阿塔扎那韦的细胞内清除[时间范围：18个月]
  当在调整后（PBPK模型预测的）剂量（每天两次300/100mg）中施用ATV/R的稳态内CL，同时在HIV感染的个体中同时使用标准剂量RIF（600mg）。

• 当用1200mg利福平[时间范围：18个月]给予利托那韦的血浆cmax
  为了评估ATV/R的稳态CMAX，当以300/100mg的调整剂量与HIV感染个体同时施用300/100mg的调整剂量（每天1200 mg一次）。
• 当用1200毫克利福平[时间范围：18个月]给予利托那韦的血浆AUC
  为了评估ATV/R的稳态AUC，当以300/100mg的调整剂量与HIV感染的个体同时施用300/100mg的调整剂量（每天1200 mg一次）。
• 当用1200毫克利福平[时间范围：18个月]给予利托那韦的血浆清除率
  为了评估ATV/R的稳态CL，当以300/100mg的调整剂量与HIV感染的个体同时施用300/100mg的调整剂量（每天1200 mg一次）。
• 利托纳维尔促进的阿塔扎纳维尔的细胞内浓度[时间范围：18个月]
  在标准和调整剂量的ATV/R（300/100mg QD和300/100mg BID）和RIF（600mg和1200mg QD）时，评估ATV/R的细胞内PK
• DTG的细胞内浓度[时间范围：18个月]
  以标准和调整剂量的ATV/R（300/100mg QD和300/100mg BID）和RIF（600mg和1200mg QD）进行评估DTG的细胞内PK。
• RIF的细胞内浓度[时间范围：18个月]
  以标准和调整剂量的ATV/R（300/100mg QD和300/100mg BID）和RIF（600mg和1200mg QD）进行评估RIF的细胞内PK。
• 3年级不良事件（通过daids）[时间范围：18个月]
  为了评估在第6周之前的参与者比例> 3级不良事件的比例。

TB的标准处理由利福平（RIF）作为该方案的一部分。但是，由于药物相互作用（DDI），与RIF共同管理需要使用更高剂量的PI来克服这种效果时，PI的生物利用度大大降低。但是，这种增加剂量对使用BPI的DDI的潜在影响尚不确定。尽管已经收集了一些数据，这些数据显示出安全使用较高剂量的LPV来克服HIV感染者中标准剂量RIF的DDI，但在与RIF-共同管理时，未在ATV上收集实质性数据以正确调整其剂量。基于结核病治疗。

开发了基于生理的药代动力学（PBPK）建模，以了解ATV和RIF DDIS，并确定了在虚拟财团的Workpackage 1下的成人和特殊人群中克服这一挑战的潜在剂量策略。从这项工作中，预计ATV/R的剂量应从每天的300/100增加到每天两次，以克服与利福平的相互作用并达到治疗等离子体浓度。

该剂量升级试验的目的是：

1. 在调整后（PBPK模型预测的）剂量与RIF同时，评估ATV/R的稳态血浆和细胞内PK
2. 评估与RIF共同管理时提供治疗浓度的ATV / R的调整后剂量的安全性和耐受性 /可接受性。
3. 在共同管理时评估DoluteGravir（DTG）和RIF的浓度并与ATV/R探索电位DDI

背景和理由

艾滋病毒和结核病都可以使用当前可用的药物成功管理，而后者可以治愈。但是，由于RIF和BPI之间的有害药物相互作用（DDI），在需要这两种类别的药物的人的两种情况下，这两种情况都面临着挑战。 RIF是肝酶细胞色素P450（CYP）34A的强大诱导剂，它代谢了几种药物，包括PI药物，从而降低了其生物利用度。虽然利法布丁（Rifabutin），但替代的利福米霉素与BPI的DDI较少相关，并且在这种情况下可能是RIF的更好替代品，其成本，毒性和缺乏共同形成的准备工作使其成为一种较不太可能的可持续选择，尤其是在LRS中。

尽管在2008年发布的数据显示，当使用更高调整剂量的LPV/R剂量来克服健康志愿者中的DDI效应时，不良事件的发生率很高，但在2012年，在用调整后的LPV/R CO治疗的HIV感染的成年人中，数据在RIF中与DDI效应相关。通过基于RIF的结核病治疗进行管理表明该药物的耐受性很好，没有明显的不良事件。主要区别在于，2012年的研究是在艾滋病毒感染的患者中进行的，在入学率时已经在正常剂量的LPV/R和RIF上进行了PI剂量升级，这与2008年接受RIF的健康志愿者不同，并且很快接受RIF的健康志愿者。在短暂连续的LPV/R剂量高于正常剂量之后，没有阶段以允许补偿。与LPV相似，ATV受RIF诱导对药物代谢酶细胞色素P450（CYP）34A的影响，从而显着降低了其生物利用度，当以标准剂量与RIF共同辅助时，将其生物利用度降低到亚治疗水平。

几项探索ATV/R和RIF之间相互作用的研究与LPV/R和RIF的经验得出了类似的结论：健康志愿者的一项研究首先给予RIF，然后在标准剂量下以拟议剂量升级的标准剂量停止了ATV/R。前三名参与者发展出肝毒性。值得注意的是，首先给予RIF的预诱导可能引起了这个问题。这一论点得到了汉堡及其同事进行的一项研究，该研究首先在添加RIF之前首先给予ATV/R，并且没有发生肝毒性；在该研究中，评估的剂量升级不足以克服相互作用，但得出结论，进一步的评估是安全且适当的。同样，Acosta及其同事得出结论认为，毫无疑问的ATV与RIF共同管理是安全的，但是需要更高的剂量来克服DDI。尚无研究评估HIV感染者的这种相互作用。

值得注意的是，所有当前可用的PI都与血清氨基转移酶水平的瞬时和通常无症状的高度有关，并且ATV与间接和总胆红素浓度的轻度至中度高度有关。所有研究的PI都是临床明显的急性肝损伤的罕见原因。蛋白酶抑制剂是几乎没有结构相似性的异质分子，其中大多数是肽样的，类似于病毒蛋白酶裂解的短肽。因此，该类别的药物之间的肝毒性模式将有所不同。

一项旨在评估BPI Ritonavir剂量增加的一项研究，将Darunavir（DRV/R）与Rifampicin结合使用，导致肝毒性速率，这有必要根据IDSMB的建议停止该试验（Croi 2019 Abstract 81）。这些试验参与者在用LPV/R治疗方面一直保持稳定，并已过渡到DRV/R进行试验。肝酶的改变很早就变得显而易见，并且可能部分是由于对患者施用的BPI的变化而导致的。

出于上述段落中详细介绍的原因，考虑到先前的研究，研究了LPV/R，ATV/R或DRV/R与RIF结合使用，我们选择了已经稳定治疗的健康HIV患者的研究人群用标准剂量的ATV/R剂量，并且在ATV/R方面将在其处于平衡时引入RIF。在标准剂量上与RIF一起进行两个星期的ATV/R，将在BPI剂量升级之前建立进一步的平衡。这两种考虑都可能会降低肝毒性的可能性，尽管将经常监测安全血液。

RIF还会影响DTG的生物利用度，但是，这可以通过每天两次（而不是每天的标准剂量）来有效克服。 DTG剂量升高与与肝毒性有关的关注点没有关联。

作为虚拟财团的一部分，利物浦大学进行了基于生理的药代动力学（PBPK）建模，以表征BPI和RIF DDIS。确定 /预测剂量策略可以克服BPI和RIF之间的DDI，这些DDI告知本试验中应使用的ATV剂量，以预测用标准剂量RIF给出的最合适剂量的ATV。从这项工作中，可以预测，当将ATV的ATV剂量从ATV/R 300/100mg增加一次，每天两次增加每天两次，当将ATV/R与RIF结合使用时，将达到足够的等离子体浓度。考虑到基于ATV/R和RIF分布的分子和生理过程的数学描述，开发了用于此预测的PBPK模型。实验数据和临床数据被整合到使用MATLAB和SIMBIology开发的计算框架中，并根据国际准则进行了验证。

在I期酶和转运蛋白表达，RIF抑制作用对摄取转运蛋白的抑制作用和RTV抑制作用对CYP3A4的诱导潜力均以数学上的描述用于DDI的模拟。考虑到CYP3A4探针（咪达唑仑）和ATV±RTV的可用临床数据（在不同剂量（400mg QD毫升升高，300/100 mg QD增强）或与RIF结合使用如前所述）。资格基于适当的绝对平均折叠误差（AAFE）和均方根误差（RMSE）的计算。 AAFE是评估模型预测或不足的有用参数，接近1的值表示与观察到的值更紧密相似。 RMSE计算预测值和观察值之间的误差。 RMSE对离群值和值接近零的值特别敏感表示可靠的预测。如果该模拟值在平均报告值的2倍以内，则假定该模型是合格的，根据该方法的约定，AAFE <2和RMSE <1 <1。考虑到可用的配方，剂量调整以克服RIF对ATV/R的影响，并考虑到具有与已建立的方案（例如300/100mg QD）相当的总体ATV暴露的可用配方。

因此，这项研究旨在评估模拟HIV-1感染的二线治疗中的不同剂量的PBPK调整后的ATV剂量的稳态，并以抑制病毒载量抑制，以确定与RIF同时使用的最合适剂量。该研究将评估已经用该试剂治疗多个月的参与者的基线ATV/R浓度，然后评估RIF的添加影响，然后在全模型剂量（每天两次）评估ATV/R的影响（每天两次）考虑增加剂量RIF的影响的最后一步（从每天600毫克的标准剂量每天每天1200 mg）。

• HIV爱滋病
• 结核

纳入标准：

1. 愿意并且能够提供签名和过时的知情同意书
2. HIV阳性男性或女性≥18岁
3. 50-75公斤重
4. 在ATV/RAND 2核（T）IDE逆转录酶抑制剂中含有ART方案至少6个月
5. 在筛查前6到12个月之间进行的最新测试中，在筛查时以及无法检测到的VL时，无法检测到的HIV病毒载荷（<50份/mL）。
6. 对育儿潜力的女性进行阴性怀孕测试。也不应该是母乳喂养。
7. 在入学期间，在整个研究期间以及研究结束后至少4周之前，或愿意使用有效的避孕措施至少4周（请参阅第10.3节，详细介绍了本研究的有效避孕措施）。
8. 临床稳定，没有艾滋病在过去6个月内定义疾病。
9. 正常的胸部X射线
10. 在整个研究期间，能够理解并遵守研究程序的能力。
11. 能够参加定期学习后续访问

排除标准：

1. 使用ATV/R，DTG或RIF的任何临床禁忌症。
2. 目前接受结核病治疗
3. 丙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性。
4. 与已知的主要相互作用与研究药物的伴随药物的要求
5. 当前参与另一项临床试验或研究方案

6. 结核病的症状

   • 体重减轻>在4周内2.5％；
   • 咳嗽> 2周；
   • 夜汗> 2周；
   • 发烧> 2周；

7. 以下任何一项的临床或实验室证据：

   • AST/ALT> 1.5 x正常范围的上限（ULN）
   • AST/ALT> 1.0 x ULN
   • > 125 mg/dl空腹血糖;
   • 在没有脱水的情况下，血清肌酐≥1.5x ULN。或根据Cockcroft-Gault公式用于肌酐清除率，估计的肾小球过滤率<60ml/min。
8. 中度至重度贫血（血红蛋白水平<8 g/dl）
9. 任何可能会显着改变药物的吸收，分布，代谢或排泄的手术或医疗状况，或者在参与研究的情况下可能会危害受试者。研究人员应考虑患者的病史，临床和/或实验室结果做出确定。
10. 任何器官系统的恶性病史（皮肤的局部基底细胞癌或原位宫颈癌除外），在过去的5年内，无论是否有局部复发还是转移的证据。
11. 已知的慢性潜在疾病，例如镰状细胞疾病，糖尿病和严重的心脏障碍。
12. 无法忍受口服药物或喝酒。
13. 服用的药物是CYP3A4的强诱导剂，例如卡马西平和苯妥英钠。
14. 对研究中使用的任何药物的已知超敏反应
15. 筛查后一周内有先前草药的患者
16. 入学后30天内使用其他研究药物
17. 该方案禁止服用药物的患者（请参阅附录5）
18. 大量使用酒精的历史，这些饮酒会干扰研究者确定的预期正常活动。另外，在整个研究期间应避免使用酒精。

• 欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系（EDCTP）
• 乌干达坎帕拉联合临床研究中心
• 南非开普敦开普敦大学
• 乌干达坎帕拉的Makerere大学健康科学学院传染病学院
• 都灵大学意大利都灵大学