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ADA SNP在复发多发性硬化症（RMS）的受试者中的作用
多发性硬化症（MS）是一种慢性自身免疫性脱髓鞘疾病（CNS），在临床症状，MS亚型和治疗反应方面，该疾病高度异质。在每个患有MS的患者中，炎症，神经退行性和修复过程的比例不同，使疾病病程无法预测，治疗方法具有挑战性。
尽管MS病因尚不清楚，但许多研究表明T和B细胞是MS病理生理过程的关键细胞决定因素。自身反应性T淋巴细胞也与兴奋性突触病有关，兴奋性突触病变是MS的早期标志，最近出现在复杂且受调的电路中连接炎症和神经变性。此外，最近几年发表的几份报告表明，新陈代谢与免疫反应之间存在联系。确实，现在很明显，细胞代谢能够控制T细胞的存活，生长，激活和分化。据报道，不同的代谢途径能够支持特定的T细胞活性，这表明糖酵解，脂肪酸氧化（FAO）和线粒体呼吸之间的微妙平衡驱动特定效应子（TCONV）和调节性T细胞（TREG）差异和功能。
对治疗的个人反应差异很大，其使用可能会因副作用和重大不良事件而负担。在病理异质性以及不同的遗传，免疫学和代谢组学方面，可以寻求对临床和药理个体变异性的解释。从这个角度来看，缺乏单个预测性或诊断测试仍然是在大多数阶段和选择治疗的MS管理方面的巨大障碍。因此，可靠地捕获疾病不同方面的生物标志物的可用性可能非常有用。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 复发多发性硬化症 | 程序：抽血 |
显示详细说明
| 研究类型 ： | 观察 |
| 估计入学人数 ： | 150名参与者 |
| 观察模型： | 队列 |
| 时间观点： | 预期 |
| 官方标题： | 介入的不是药理学研究，以研究ADA在通过免疫恢复治疗（2-CDA）患者中的多发性硬化症患者中的作用（2-CDA） |
| 估计研究开始日期 ： | 2020年1月 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2023年6月 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2025年6月 |
| 组/队列 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 复发MS患者 单臂：复发多发性硬化症患者ADA SNP和其他生物标志物在血液样本中进行分析。 | 程序：抽血 在研究期间，对每位入学的患者进行了最大60毫升的鲜血，以进行初级和次要终点评估。 |
- 1.对淋巴细胞减少症的评估，通过每立方毫米（MM3）的淋巴细胞数量测量，并且与ADA多态性相关[时间范围：第0个月注册，而与第12个月相比； RMS患者]
评估由口服cladribine（2-CDA）治疗诱导的淋巴细胞减少症，比较了第12个月（与第12个月相比）（与ADA的ADA遗传多态性相关），比较了口服cladribine治疗后的PES前治疗淋巴细胞数量的变化）。
在每立方毫米（MM3）中测量的淋巴细胞数量变化，淋巴细胞减少等级将根据不良事件的常见术语标准分配：1级（轻度淋巴细胞减少）ALC <正常下限至800/mm3，Mmm3，800/mmm3，sellc 2级（中度淋巴细胞减少）ALC <800-500/mm3和3级（严重的淋巴细胞减少症）ALC <500-200/mm3。
- SNP和基因表达的基因分型与cladribine治疗的疾病有效性[时间范围：0、6、12和24]
研究SNP，基因表达和临床参数之间的关联（扩展的残疾状态得分（EDSS），Kurtzke功能系统评分（KFS），9孔PEG测试（9HPT），定时25英尺步行（T25FW），符号数字模式测试（SDMT），年度复发率（ARR）和“在0、6、12和24月，没有疾病activitivitiving（NEDA）的证据的百分比。
每个筛选的SNP具有基因表达和/或临床参数的小等位基因存在的统计相关性。显着性水平在p <0.05处建立。
- DCK和5'NT基因表达的评估[时间框架：0、6、12和24个月]通过DDPCR测量拷贝数 /微晶的数量，通过mRNA定量来评估DCK和5'NT基因表达的比率。
- EBV基因型与响应者或非响应条件的统计相关性[时间范围：0]通过临床参数评估的EBV基因型与响应者或非响应者条件的相关性（扩展的残疾状态得分（EDSS），Kurtzke功能系统得分（KFS），9孔PEG测试（9HPT），定时25英尺步行（T25FW），T25FW），T25FW），符号数字模态测试（SDMT），年化复发率（ARR）和“无疾病耐药性证据（NEDA））的百分比。特定EBV基因型与临床参数的统计相关性。显着性水平在P <0.05时确定。
- NT5的DCK和胞质形式的定量以及CD4+酶活性的评估[时间范围：0、6、12和24个月]评估NT5的DCK和胞质形式的细胞含量以及在0、6、12和24月的CD4+酶的活性，蛋白质定量将通过测量MFI（平均荧光强度）值的相对水平的流式细胞术获得。 CD4+酶将根据基于发光的ADP检测来评估ADP，并根据在荧光素酶/荧光素反应过程中合成的ATP检测以及使用ATP-TO-TO-ADP转换曲线的检测。
- 基因表达[时间范围：0、6、12和24个月]分子和生化参数（miRNA，mRNA和循环外泌体）的分析，与患者响应者和无反应者进行了比较。 miRNA和mRNA检测将通过QRT-PCR评估，并使用2^（-DDCT）方法测量相对定量。
- T细胞外酸化率和线粒体呼吸的度量[时间框架：0、6、12和24月]T细胞糖酵解（细胞外酸化速率，ECAR）和线粒体呼吸（测量氧气消耗率，OCR）的度量。
- 代谢概况的度量[时间范围：0、6、12和24]表征由响应者/非反应器的甲基替亚替亚比（Cladribine）在0、6、12和24月在存在/不存在淋巴细胞减少症引起的代谢谱，进行了多元统计分析。显着性水平在p <0.05处建立。
- B细胞激活因子的血液水平（BAFF）和增殖诱导配体[时间框架：0、6、12和24]
在0、6、12和24月，建立B细胞激活因子（BAFF）的血液水平（BAFF）和增殖诱导配体（4月），它们在B细胞生物学中具有调节作用。
蛋白质定量将以皮克图/毫升测量。
- 评估NK，T和B细胞子集中MFI（平均荧光强度）水平[时间范围：0、6、12和24个月]
评估甲别宾治疗是否在0、6、12和24月份影响效应子和调节性NK，T和B细胞子集。
细胞亚群的组成将通过MFI的水平来测量。
- 评估由T细胞发行的细胞因子诱导的突触改变[时间范围：第12个月]通过调节T细胞释放的细胞因子在第12个月对甲基脱丁替比的神经保护作用。在第12个月中，评估的可变性皮质层状兴奋性电流（SEPPSC）和自发性皮层皮质性皮层抑制性（SEPSC）和自发性皮层抑制性（SEPSC）。
- 评估疾病进展的评估，测量扩展的残疾状况量表（EDSS）/kurtzke的变化[时间范围：0、6、12和24个月]通过扩大的残疾状况量表（EDSS）/Kurtzke在第6、12和24个月与0个月相比，通过扩大的残疾状态量表（EDSS）/Kurtzke评估疾病进展，与0个月相比，将是与月相比的变化。 0. EDSS广泛用于临床试验中，以量化残疾和监测残疾水平随时间的变化。 EDSS秤的范围从0到10。
- 评估Kurtzke功能系统评分（KFS）评估神经系统障碍的类型和严重性[时间范围：0、6、12和24]
与第0个月相比，第6、12和24个月的功能系统（KFS）评估。
KFSS是评估MS中神经系统障碍的类型和严重程度的两部分系统的一半，并且基于对独立功能的神经系统检查。 KFSS对7个功能系统（加上“其他”）进行了评估，包括金字塔，小脑，脑干，感觉，肠和膀胱，视觉，脑，大脑（或精神）等。每个FSS都是一个序数临床评级量表，范围从0到5或6。
- 评估执行9孔PEG测试（9HPT）的上肢（手臂和手）功能[时间范围：0、6、12和24]与0个月相比，第6、12和24个月对9孔PEG测试（9HPT）的评估是对上肢（手臂和手）功能的定量度量。两次主导者和非主导手都经过两次测试。将连续两次对主要手进行试验，然后立即执行两次连续的非主导手试验。
- 评估下肢功能，执行定时25英尺步行测试（T25FW）[时间范围：0、6、12和24个月]
与第0个月相比，第6、12和24个月对定时25英尺步行（T25FW）的评估。
定时步行是下肢功能的定量度量。该患者被指向明显标记的25英尺路线的一端，并指示尽快行走25英尺。通过让患者走回相同的距离，立即将任务再次执行。执行此任务时，患者可以使用辅助设备。将测量两个25英尺定时步行试验的平均得分。
- 评估注意力和信息处理速度，执行符号数字模式测试（SDMT）[时间范围：0、6、12和24]
与第0个月相比，在第6、12和24个月对符号数字模式测试（SDMT）的评估。
SDMT旨在测量分裂的注意力和信息处理速度。考生使用参考密钥有90秒将特定数字与给定的几何图形配对。 SDMT分数是90秒间隔内正确替换的总和。
- 评估年度复发率的变化（ARR）。 [时间范围：0、6、12和24个月]
与第0个月相比，在第6、12和24个月对年度复发率（ARR）的评估。
通过复发总数除以复发风险的总人员时间，年度复发率（ARR）的变化。
- 评估疾病活动的评估“无疾病活动证据”的百分比（NEDA）。 [时间范围：0、6、12和24个月]
与第0个月相比，在第6、12和24个月对“无疾病活动证据”（NEDA）的百分比评估。
没有疾病活动的证据”（NEDA）将被衡量为NEDA受试者的数量 /招募患者总数 *100
- 安全性和耐受性数据的收集：与治疗相关的不良事件的患者人数由MEDDRA分类[时间范围：0、6、12和24月]收集了用甲别宾治疗的RMS患者的安全性和耐受性数据。不良患者人数
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
| 采样方法： | 概率样本 |
纳入标准：
- 男性或女性受试者≥18岁
根据临床实践和满足SMPC要求的受试者候选甲别宾治疗（2-CDA）：
- 体重≥40公斤
- 高度活性的RMS定义为：上一年一次复发，至少1 T1 GD+病变或9或更多T2病变，而治疗其他疾病修饰药物（DMDS）；在上一年，无论是否进行DMD治疗，两个或多个复发；
- 正常淋巴细胞计数（绝对值1.0-3.0×109/L）根据cladribine局部标记；
- EDSS得分≤5.0。
排除标准：
- 以前接触过类药物，例如芬洛莫德，纳塔利苏单抗，alemtuzumab，mitoxantrone和ocrelizumab；
- 丙型丙型肝炎或丙型肝炎表面抗原测试和/或丙型肝炎核心抗体检测IgG和/或IgM；
- 免疫缺陷障碍的当前或先前的病史，包括阳性人类免疫缺陷病毒（HIV）；
- 目前接受免疫抑制或骨髓抑制疗法，例如，单克隆抗体，甲氨蝶呤，环磷酰胺，环孢菌素或硫唑嘌呤或长期使用皮质类固醇；
- 结核病的历史，活跃的结核病或潜在结核病；
- MRI中PML的证据或嫌疑人；
- 主动恶性肿瘤或恶性肿瘤史。
- 怀孕或哺乳的妇女
- 目前接收干扰素
| 联系人：迭戈Centonze，医学博士 | +39 3934444159 | centonze@uniroma2.it | |
| 联系人：马里兰州Mario Stampanoni Bassi | +39 2460181370 | mario_sb@hotmail.it |
| 意大利 | |
| IRCCS神经 | |
| Pozzilli，意大利伊斯尼亚，86077 | |
| 联系人：Stefania Passarelli，DR +39 0865.915217 Direzionescientifica@neuromed.it | |
| 首席研究员： | 迭戈centonze | IRCCS Neuromed，Pozzilli，意大利伊斯尼亚 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交日期 | 2019年9月26日 | ||||||||
| 第一个发布日期 | 2019年10月9日 | ||||||||
| 上次更新发布日期 | 2019年10月9日 | ||||||||
| 估计研究开始日期 | 2020年1月 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2023年6月（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果指标 | 1.对淋巴细胞减少症的评估，通过每立方毫米（MM3）的淋巴细胞数量测量，并且与ADA多态性相关[时间范围：第0个月注册，而与第12个月相比； RMS患者] 评估由口服cladribine（2-CDA）治疗诱导的淋巴细胞减少症，比较了第12个月（与第12个月相比）（与ADA的ADA遗传多态性相关），比较了口服cladribine治疗后的PES前治疗淋巴细胞数量的变化）。在每立方毫米（MM3）中测量的淋巴细胞数量变化，淋巴细胞减少等级将根据不良事件的常见术语标准分配：1级（轻度淋巴细胞减少）ALC <正常下限至800/mm3，Mmm3，800/mmm3，sellc 2级（中度淋巴细胞减少）ALC <800-500/mm3和3级（严重的淋巴细胞减少症）ALC <500-200/mm3。 | ||||||||
| 原始主要结果指标 | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | 没有发布更改 | ||||||||
| 当前的次要结果指标 |
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| 原始的次要结果指标 | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短标题 | ADA SNP在复发多发性硬化症（RMS）的受试者中的作用 | ||||||||
| 官方头衔 | 介入的不是药理学研究，以研究ADA在通过免疫恢复治疗（2-CDA）患者中的多发性硬化症患者中的作用（2-CDA） | ||||||||
| 简要摘要 | 多发性硬化症（MS）是一种慢性自身免疫性脱髓鞘疾病（CNS），在临床症状，MS亚型和治疗反应方面，该疾病高度异质。在每个患有MS的患者中，炎症，神经退行性和修复过程的比例不同，使疾病病程无法预测，治疗方法具有挑战性。 尽管MS病因尚不清楚，但许多研究表明T和B细胞是MS病理生理过程的关键细胞决定因素。自身反应性T淋巴细胞也与兴奋性突触病有关，兴奋性突触病变是MS的早期标志，最近出现在复杂且受调的电路中连接炎症和神经变性。此外，最近几年发表的几份报告表明，新陈代谢与免疫反应之间存在联系。确实，现在很明显，细胞代谢能够控制T细胞的存活，生长，激活和分化。据报道，不同的代谢途径能够支持特定的T细胞活性，这表明糖酵解，脂肪酸氧化（FAO）和线粒体呼吸之间的微妙平衡驱动特定效应子（TCONV）和调节性T细胞（TREG）差异和功能。 对治疗的个人反应差异很大，其使用可能会因副作用和重大不良事件而负担。在病理异质性以及不同的遗传，免疫学和代谢组学方面，可以寻求对临床和药理个体变异性的解释。从这个角度来看，缺乏单个预测性或诊断测试仍然是在大多数阶段和选择治疗的MS管理方面的巨大障碍。因此，可靠地捕获疾病不同方面的生物标志物的可用性可能非常有用。 | ||||||||
| 详细说明 | 多发性硬化症（MS）的治疗景观正在迅速发展。在过去的25年中，加速了新的免疫调节药物。 MS免疫疗法也可能以不同的方式分类为连续给予的治疗方法（长期治疗）和间歇性应用的药物（免疫重建疗法[IRTS]）。后者背后的原理是免疫系统的耗竭，它使其可以自身重建。根据定义，在简短的间歇课程中给出了IRT，而不是连续的。 IRT模式显示会诱导MS的长期缓解，在某些情况下，MS接近“治疗”的定义。 最重要的是，使用这些方式的IRT会在重建阶段后淋巴细胞库导致实质性变化。 对于克拉德替比（2-CDA）尤其如此，这是一种高疗法疗法，有选择地耗尽周围淋巴细胞，最近获得了欧洲医学机构为RMS疾病活动较高的RMS患者批准。 与其他细胞类型相比，淋巴细胞具有较高的DCK和5'-NTS的细胞内比。具体而言，在T细胞（CD4+和CD8+），B细胞和树突状细胞中，DCK的水平和DCK与5'-NT的比率很高，但在许多非血液学细胞类型（http：// biogps）中的水平很低，但非常低。 gnf.org）。这使淋巴细胞，主要是记忆B细胞，特别是对2-CDA核苷酸的积累敏感。 2-CDATP的细胞内积累导致2-CDATP掺入细胞DNA，破坏双螺旋结构并导致DNA修复和合成失败。所得的DNA链断裂改变了细胞周期的进展，诱导细胞凋亡介导的细胞死亡。尽管凋亡是2-CDA的最突出的作用机理，但不能排除其他机制。许多证据表明，核苷酸信号传导控制免疫中一些最重要的反应，范围从抗原驱动的T淋巴细胞增殖到T助手1（TH1）和Th2细胞分化，从中性粒细胞和巨噬细胞趋化性到巨噬细胞趋化性到内细胞病原体的杀伤，以及NADPH--杀死。氧化酶激活IL-1β成熟和释放。此外，对cladribine的关键III期试验中收集的淋巴细胞亚群的分析表明，虽然减少T细胞表明某些cladribine剂量依赖性，但B细胞在该试验中的两个给药时间表都具有相似的减少。此外，在没有复发的患者和患者中，T和B细胞的平均数量没有差异，这表明克拉德替宾的疗效并不严格取决于淋巴细胞计数的减少。另一方面，较低的淋巴细胞计数与开发带状疱疹感染的较高风险相关，所有事件均受到限制和皮肤病，并且大多数将其分级为温和或中等。因此，严重的淋巴细胞减少症也是确定的安全风险。在第三阶段临床试验（RCT）中，用3.5mg/kg口服2-CDA治疗的受试者中有20-25％发生了短暂的3-4级淋巴细胞减少症。在清晰度研究的扩展阶段结束时，该组中停止治疗淋巴细胞减少治疗的患者最高（12.4％）（CC 8.75 mg/kg）的率最高（CC 8.75 mg/kg）（22）（22） 。在其他疾病中，这种作用也与DCK mRNA水平降低，淋巴细胞中5'nt mRNA的水平相关。尽管2-CDA的生物激活需要DCK独立于ADA作用，但不能将ADA参与2-CDA作用机理的其他方面，考虑到ADA在淋巴细胞激活和功能中的重要作用。 与此相一致，最近已确定它通过筛选MS中的50多个SNP，将其与脑部炎症和MS疾病严重程度相关的ADA遗传变体（RS244072，非风险/风险等位基因：T/C）与514名MS患者相关的基因，并寻求与临床和生化参数相关。观察到的最引人注目的结果是至少存在一个风险等位基因和EDSS评分之间的直接相关性，即CT/CC患者的EDS值高于TT患者（P = 0.016）。 因此，我们假设发现与MS疾病严重程度相关的ADA基因的遗传多态性也会影响药物敏感性/抗性的2-CDA反应以及副作用，例如淋巴细胞减少症。根据理由，在患者MRS的当前治疗选择的全景中，克拉德替宾是唯一一种具有影响ADA的动作机制的免疫恢复原理治疗，为此，它已被选为Cladribine作为一种本研究的临床实践中的参考治疗。 根据临床实践将接受克降铁替比治疗的受试者在基线前的基线筛查期内达到最多-3个月（0个月）（第0个月），将在第1周和第5周接受初始治疗课程（W1） -w5）根据临床实践。 受试者将根据强制性监测在第1年启动克拉德替宾，在第2年启动克拉德替宾之前，在每个治疗年开始治疗后2和6个月开始访问血液样本。 根据MS受试者监测的临床实践，这项研究将持续2年，提供五次访问：在第6个月，第6个月，第12个月和第24个月进行筛查。 该研究的主要目的是评估ADA SNP RS244072（非风险/风险等位基因：T/C）对Cladribine（2-CDA）在现实世界中诱导的淋巴细胞减少症的影响。 ）。 次要目标是：
该研究将包括收集血液样本以研究主要和次要终点。对于这些分析，在第6个月，第12个月和24个月的第6个月，最多将收集60毫升血液。 定量变量将报告为平均值和标准偏差（SD）或中位数和四分位间范围（Q1-Q3），分类变量将报告为数字（n）和百分比（％）主要端点，并且将对所有样品进行评估。 。除非另有说明，否则其他端点将对每个中心的患者进行评估。 T学生测试或Mann Whitney测试将用于比较两组的基线特征（与ADA的遗传多态性相关），必要时Chi Square o Fisher精确测试将用于分类变量。 Shapiro Wilk测试和图形方法将用于评估正常性假设。 在主要端点分析中，配对t检验将用于分别评估每组淋巴细胞的变化。线性混合模型将用于比较每个患者（患者作为随机效应）组，时间和小组每次为固定效果的两组的变化。将检查模型假设，如果它们不支持对数数据，则将使用其他模型。 不同的混合模型将用于评估时间上所有样品的临床终点。 P值<0.05将具有统计学意义。 | ||||||||
| 研究类型 | 观察 | ||||||||
| 学习规划 | 观察模型：队列 时间观点：潜在 | ||||||||
| 目标随访时间 | 不提供 | ||||||||
| 生物测量 | 不提供 | ||||||||
| 采样方法 | 概率样本 | ||||||||
| 研究人群 | 受到复发多发性硬化症的受试者 | ||||||||
| 健康）状况 | 复发多发性硬化症 | ||||||||
| 干涉 | 程序：抽血 在研究期间，对每位入学的患者进行了最大60毫升的鲜血，以进行初级和次要终点评估。 | ||||||||
| 研究组/队列 | 复发MS患者 单臂：复发多发性硬化症患者ADA SNP和其他生物标志物在血液样本中进行分析。 干预：程序：抽血 | ||||||||
| 出版物 * |
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*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状况 | 尚未招募 | ||||||||
| 估计入学人数 | 150 | ||||||||
| 原始估计注册 | 与电流相同 | ||||||||
| 估计学习完成日期 | 2025年6月 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2023年6月（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准 | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别 |
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| 年龄 | 18岁以上（成人，老年人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者 | 不 | ||||||||
| 联系人 |
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| 列出的位置国家 | 意大利 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号 | NCT04121065 | ||||||||
| 其他研究ID编号 | ADA-MS | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 不 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享声明 | 不提供 | ||||||||
| 责任方 | 迭戈Centonze，神经IRCCS | ||||||||
| 研究赞助商 | 神经IRCC | ||||||||
| 合作者 | 不提供 | ||||||||
| 调查人员 |
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| PRS帐户 | 神经IRCC | ||||||||
| 验证日期 | 2019年10月 | ||||||||
