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TOLERA：RA（TOLERA）的公差增强
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 类风湿关节炎 | 药物：abatacept注射 | 阶段2 |
基于事实是，用利妥昔单抗进行B细胞靶向疗法和Abatacept的T细胞靶向疗法都会影响ACPA水平，偶尔会诱导血清转化和免疫学缓解以及ACPA阳性RA患者的免疫耐受性，我们得出T/ T/ T/ T/ T/ T/ B细胞介导的自身免疫原则上可以在患有活性疾病的RA患者中逆转。我们假设我们可以通过结合这两种方法并将顺序的B细胞/T细胞疗法与利妥昔单抗和rituximab和Abatacept相结合，从而增加利妥昔单抗和阿atacept的耐受性诱导效力。这种联合方法可能会增加RA患者的血清转化率，从而重新引起大量患者的耐受性，这将为持久的“深度免疫学”和无药物缓解铺平道路。
因此，在拟议的项目中，我们计划用利妥昔单抗进行初始B细胞耗竭进行顺序处理，然后通过Abatacept封锁免疫突触。这种方法旨在耗尽自动反应性B细胞和浆膜，构成ACPA（3）的主要来源，从而重新启动免疫系统的一部分，然后阻止免疫突触以实现自我耐受的重新基础。
根据他们最近发现的致病性能并确定参与RA患者的潜在免疫学缓解，我们主要计划评估顺序利妥昔单抗/阿巴赛普治疗对基线和第52周抗CCP2抗体水平变化的影响确定血清转化速率。
次要，我们计划对ACPA响应进行额外的定量和定性分析。 ACPA的糖基化已显示可调节其炎症活性，因此被认为可以控制ACPA阳性个体的关节炎发作（9）。因此，我们将测量ACPA和总IgG的糖基化（半乳糖基化，岩藻糖基化和溶解度）。此外，我们计划确定总IgG，IgA和IgM亚类的变化，总B细胞的数量和纤溶酶的数量以及CCP2特异性B细胞以及参与患者外周血中的CCP2特异性B细胞以及浆质。临床结果将在第52周通过疾病活动参数和患者问卷进行测量。
这种概念概念验证模式研究证明的纵向设置是评估B细胞耗竭后随后的Abatacept治疗在ACPA血清转化，ACPA滴度和B细胞表型变化方面的疗效。
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 20名参与者 |
| 分配： | 随机 |
| 干预模型： | 并行分配 |
| 干预模型描述： | 这项随机的，第2阶段的单中心探索性概念验证概念研究使用了ACPA阳性类风湿关节炎中的顺序利妥昔单抗/abatacept治疗。该研究由一个非盲臂设计组成，随机化为1：1。计划入学总数为20名ACPA阳性患者。该研究的持续时间计划进行52周。 愿意参加研究的受试者必须在了解可能的风险和可能的福利后，必须在进行任何研究特定程序之前签署书面知情同意书。 |
| 掩蔽： | 单个（结果评估者） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 顺序B细胞/T细胞疗法，以重新诱导ACPA-阳性类风湿关节炎中诱导体液免疫耐受性，一种前瞻性，随机控制的开放标签单中心临床试验，患有活性ACPA阳性类风湿关节炎失败甲甲酸甲甲酸甲酯失败的成人受试者 |
| 实际学习开始日期 ： | 2019年10月7日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2020年9月1日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2022年12月1日 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：利妥昔单抗 + Abatacept + MTX 所有参与者都会接受利妥昔单抗。研究对象将在第二次利妥昔单抗输注的那天在访问3时随机分组后，随机分为两个治疗臂之一（Abatacept+MTX与MTX）。 | 药物：abatacept注射 药品 其他名称：利妥昔单抗 |
| 主动比较器：利妥昔单抗 + MTX（护理标准） 所有参与者都会接受利妥昔单抗。研究对象将在第二次利妥昔单抗输注的那天在访问3时随机分组后，随机分为两个治疗臂之一（Abatacept+MTX与MTX）。 | 药物：abatacept注射 药品 其他名称：利妥昔单抗 |
- 主要终点[时间范围：第52周]抗CCP2抗体血清转化的抗CCP2阳性比例的比例
- 次要终点[时间范围：第52周]
探索性血清学生物标志物：
- 抗CCP2抗体水平（RE/ML）的变化
- HLA定义亚组中抗CCP2抗体的变化
- 总IgG，IgG亚类，IgA和IgM的水平变化
- 总IgG和ACPA的糖基化曲线
- B细胞数的变化
- 更改CCP2特异性B细胞数字
临床结果：
- 在第52周，DAS28，SDAI和ACR-EULAR Boolean缓解的患者人数
- DAS28，SDAI，CDAI，CRP和ESR更改超过52周
- 响应：ACR20，50，70在第52周
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 基于性别的资格： | 是的 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
主要纳入标准：
有资格纳入本研究的患者必须符合以下所有标准：
- 理解并自愿签署知情同意书
- 男性或女性，同意时≥18岁
- 能够遵守研究访问和协议
- 满足诊断时类风湿关节炎的ACR-Eular-Eular标准
- 筛选时的SDAI≥11
- ACPA阳性（筛选时强制性CCP2抗体）（+/-类风湿因子）（CCP2的≥40RE/mL）
- 根据基线的当地准则，已完成肺炎肺炎肺炎的疫苗接种
- 3个月的治疗和/或对CDMARD的耐受剂量不足的治疗反应不足，对CDMARDS，特异性甲氨蝶呤，磺胺丙嗪，羟基氯喹和左氟胺或BDMARDS或BDMARDS，或特异性TNF-Alpha抑制剂或IL-6受体阻滞剂。
- 在筛查阶段，必须停止磺胺甲酸，羟氯喹和闪氟胺，并用甲氨蝶呤取代。必须将leflunomide洗净直至基线（Colestyramine 3x/Day 8g/Day 11天）。
- 仅与甲氨蝶呤同时治疗
- 基线时最大糖皮质激素剂量：每天20mg泼尼松龙
筛查时血清阴性的JC病毒抗体IgG和IgM
主要排除标准：
- 计划或正在进行的怀孕状况或母乳喂养
- 阿atacept或利妥昔单抗的持续或以前治疗
- 对活性物质，小鼠蛋白（利妥昔单抗），中国仓鼠卵巢细胞（Abatacept）或其他成分的过敏性
- 除胰岛素外，使用任何其他生物免疫调节剂（单克隆抗体）。
- 除RA以外的活跃持续的炎症性疾病可能会混淆对治疗益处的评估（包括SLE，PSS，MCTD，水疗中心，Behcet疾病，血管炎或自身免疫性肝炎）
- 持续，慢性或复发性传染病的史或结核病感染的证据，如阳性量化TB-Gold检测所定义。如果建立潜在结核病的存在，则必须启动根据当地国家的准则进行治疗，但患者不能参加研究。
- 通过抗体阳性和/或丙型肝炎阳性的乙型肝炎和/或丙型肝炎的肝炎或基线时，已知或过去感染了丙型肝炎或丙型肝炎。
- 不受控制的严重伴随疾病（包括血浆葡萄糖的糖尿病> 11.1 mmol/lrsp。200mg/dl，心脏不足> = nyha iii，COPD，严重性> = gold 3，根据GINA分类> = =步骤3）
- 免疫系统弱的患者定义为CVID，HIV和或总IgG水平低于600 mg/dl）
- 在研究期间或基线前4周内对活疫苗进行免疫的要求。
- 利妥昔单抗或阿atacept治疗的禁忌症
| 德国 | |
| 埃尔兰根大学 | 招募 |
| Erlangen，巴伐利亚，德国，91052 | |
| 联系人：Arnd Kleyer，MD 0049 9131 85 32093 arnd.kleyer@uk-erlangen.de | |
| 联系人：Sara Bayat，MD 0049 9131 85 43016 sara.bayat@uk-erlangen.de | |
| 追踪信息 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2019年10月4日 | ||||||
| 第一个发布日期icmje | 2019年10月9日 | ||||||
| 上次更新发布日期 | 2019年10月9日 | ||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2019年10月7日 | ||||||
| 估计的初级完成日期 | 2020年9月1日（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 主要终点[时间范围：第52周] 抗CCP2抗体血清转化的抗CCP2阳性比例的比例 | ||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||
| 改变历史 | 没有发布更改 | ||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE | 次要终点[时间范围：第52周] 探索性血清学生物标志物：
| ||||||
| 原始的次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||
| 描述性信息 | |||||||
| 简短的标题ICMJE | TOLERA：RA的耐受性增强 | ||||||
| 官方标题ICMJE | 顺序B细胞/T细胞疗法，以重新诱导ACPA-阳性类风湿关节炎中诱导体液免疫耐受性，一种前瞻性，随机控制的开放标签单中心临床试验，患有活性ACPA阳性类风湿关节炎失败甲甲酸甲甲酸甲酯失败的成人受试者 | ||||||
| 简要摘要 | 尽管已知包括抗CCP2抗体在内的抗硝化蛋白抗体（ACPA）已知可以促进患有ACPA阳性类风湿关节炎的患者的炎症和关节破坏，但目前尚无可用的疗法可有效消除自身抗体的产生和重新诱导免疫耐受性耐受性的耐受性。在这些患者中。然而，描述了B细胞靶向疗法（利妥昔单抗）和T细胞靶向疗法（Abatacept），以降低抗CCP2抗体水平，并有时会触发这些自身抗体的消失（SERO转换）。通过依次结合利妥昔单抗和Abatacept，我们旨在增强这些药物的耐受性潜力，并试图消除自身抗体的产生并显着降低ACPA滴度。这首先对应于“深”免疫减轻和免疫耐受性的重新诱导。 | ||||||
| 详细说明 | 基于事实是，用利妥昔单抗进行B细胞靶向疗法和Abatacept的T细胞靶向疗法都会影响ACPA水平，偶尔会诱导血清转化和免疫学缓解以及ACPA阳性RA患者的免疫耐受性，我们得出T/ T/ T/ T/ T/ T/ B细胞介导的自身免疫原则上可以在患有活性疾病的RA患者中逆转。我们假设我们可以通过结合这两种方法并将顺序的B细胞/T细胞疗法与利妥昔单抗和rituximab和Abatacept相结合，从而增加利妥昔单抗和阿atacept的耐受性诱导效力。这种联合方法可能会增加RA患者的血清转化率，从而重新引起大量患者的耐受性，这将为持久的“深度免疫学”和无药物缓解铺平道路。 因此，在拟议的项目中，我们计划用利妥昔单抗进行初始B细胞耗竭进行顺序处理，然后通过Abatacept封锁免疫突触。这种方法旨在耗尽自动反应性B细胞和浆膜，构成ACPA（3）的主要来源，从而重新启动免疫系统的一部分，然后阻止免疫突触以实现自我耐受的重新基础。 根据他们最近发现的致病性能并确定参与RA患者的潜在免疫学缓解，我们主要计划评估顺序利妥昔单抗/阿巴赛普治疗对基线和第52周抗CCP2抗体水平变化的影响确定血清转化速率。 次要，我们计划对ACPA响应进行额外的定量和定性分析。 ACPA的糖基化已显示可调节其炎症活性，因此被认为可以控制ACPA阳性个体的关节炎发作（9）。因此，我们将测量ACPA和总IgG的糖基化（半乳糖基化，岩藻糖基化和溶解度）。此外，我们计划确定总IgG，IgA和IgM亚类的变化，总B细胞的数量和纤溶酶的数量以及CCP2特异性B细胞以及参与患者外周血中的CCP2特异性B细胞以及浆质。临床结果将在第52周通过疾病活动参数和患者问卷进行测量。 这种概念概念验证模式研究证明的纵向设置是评估B细胞耗竭后随后的Abatacept治疗在ACPA血清转化，ACPA滴度和B细胞表型变化方面的疗效。 | ||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段2 | ||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：随机 干预模型：平行分配 干预模型描述： 这项随机的，第2阶段的单中心探索性概念验证概念研究使用了ACPA阳性类风湿关节炎中的顺序利妥昔单抗/abatacept治疗。该研究由一个非盲臂设计组成，随机化为1：1。计划入学总数为20名ACPA阳性患者。该研究的持续时间计划进行52周。 愿意参加研究的受试者必须在了解可能的风险和可能的福利后，必须在进行任何研究特定程序之前签署书面知情同意书。 主要目的：治疗 | ||||||
| 条件ICMJE | 类风湿关节炎 | ||||||
| 干预ICMJE | 药物：abatacept注射 药品 其他名称：利妥昔单抗 | ||||||
| 研究臂ICMJE |
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| 出版物 * | 不提供 | ||||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||
| 招聘信息 | |||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||
| 估计注册ICMJE | 20 | ||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2022年12月1日 | ||||||
| 估计的初级完成日期 | 2020年9月1日（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||
| 资格标准ICMJE | 主要纳入标准： 有资格纳入本研究的患者必须符合以下所有标准：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||
| 联系ICMJE | |||||||
| 列出的位置国家ICMJE | 德国 | ||||||
| 删除了位置国家 | |||||||
| 管理信息 | |||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04120831 | ||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | IM101-817 | ||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 埃伦根 - 纽伯格大学医学院 | ||||||
| 研究赞助商ICMJE | 埃伦根 - 纽伯格大学医学院 | ||||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||||
| 研究人员ICMJE | 不提供 | ||||||
| PRS帐户 | 埃伦根 - 纽伯格大学医学院 | ||||||
| 验证日期 | 2019年10月 | ||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||
