• 与曲妥珠单抗结合使用4次升级剂量的α-植酸乙酸（TEA）治疗的不良事件的发生率[时间范围：长达4年]
  根据癌症治疗评估计划（CTEP）的不良事件（CTCAE）5.0，将评估毒性分级。
• 与曲妥珠单抗结合使用α-TEA的临床应答率[时间范围：最多4年]
  临床反应将通过在入学前进行的胸部，腹部和骨盆的计算机断层扫描（CT）扫描进行，然后每个护理标准每3个周期后进行一次。实体瘤的响应评估标准（RECIST）1.1标准和免疫相关（IR）RECIST标准将用于确定反应。将测量无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

• 激活效应器记忆水平CD4+和CD8+ T细胞在4次不断升级的α-TEA和并发曲妥珠单抗[时间范围：在基线时：在基线，第4天，然后在研究时每4天（每个第4天）（每个周期）周期为28天），评估长达4年]
  记忆CD4+和CD8+ T细胞的水平将通过流式细胞仪进行评估。内存CD4+T细胞将定义为CD3+CD4+CD38+HLA-DR+CCR7-CD45RA-，并且存储器CD8+T细胞将定义为CD3+CD8+CD38+CD38+HLA-DR+CCR7-CD45RA-。
• 在每个剂量水平上更改HER2特定T细胞的数量[时间范围：基线长达4年]
  将确定并发α-TEA和曲妥珠单抗是否会在每个剂量水平上增加HER2特定T细胞的数量。内源性免疫将使用干扰素（IFN）-Gamma酶联免疫吸附斑点（ELISPOT）测定法进行评估。与基线相比，同时α-TEA和曲妥珠单抗治疗后HER2特异性免疫的统计显着增加将构成HER2特异性免疫力的增强。
• 调节循环天然杀手（NK）和并发α-TEA和曲妥珠单抗治疗[时间范围：在基线时，在第4天的基线时，然后在研究时每4天（每个周期为28天）的第1天，评估，评估长达4年]
  流式细胞仪将用于评估全血的CD3-CD16+ CD56+细胞定义的NK细胞数量。流将用于分析NK细胞的功能，特别是通过脱粒标记（CD107A+）和IFN-GAMMA的产生。将评估NK细胞CD107+摄取和IFN-GAMMA产生的水平，以响应主要的组织相容性复合物（MHC）1类负细胞。

• 激活效应器记忆水平CD4+和CD8+ T细胞在4次不断升级的α-TEA和并发曲妥珠单抗[时间范围：基线最多4年]
  记忆CD4+和CD8+ T细胞的水平将通过流式细胞仪进行评估。内存CD4+T细胞将定义为CD3+CD4+CD38+HLA-DR+CCR7-CD45RA-，并且存储器CD8+T细胞将定义为CD3+CD8+CD38+CD38+HLA-DR+CCR7-CD45RA-。
• 在每个剂量水平上更改HER2特定T细胞的数量[时间范围：基线长达4年]
  将确定并发α-TEA和曲妥珠单抗是否会在每个剂量水平上增加HER2特定T细胞的数量。内源性免疫将使用干扰素（IFN）-Gamma酶联免疫吸附斑点（ELISPOT）测定法进行评估。与基线相比，同时α-TEA和曲妥珠单抗治疗后HER2特异性免疫的统计显着增加将构成HER2特异性免疫力的增强。
• 使用并发α-TEA和曲妥珠单抗治疗调节循环天然杀手（NK）细胞[时间范围：最多4年]
  流式细胞仪将用于评估全血的CD3-CD16+ CD56+细胞定义的NK细胞数量。流将用于分析NK细胞的功能，特别是通过脱粒标记（CD107A+）和IFN-GAMMA的产生。将评估NK细胞CD107+摄取和IFN-GAMMA产生的水平，以响应主要的组织相容性复合物（MHC）1类负细胞。

大纲：

这是一项α-TEA的剂量提升研究。

患者在第1-14天接受4剂口服α-TEA（PO）中的一种。患者还在第1周期的第1天，然后每3周接受曲妥珠单抗。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，每6个月每6个月随访患者。

• 解剖IV期乳腺癌AJCC V8
• HER2阳性乳腺癌
• 转移性乳腺癌
• 预后IV期乳腺癌AJCC V8
• 难治性乳腺癌

• 药物：α-植酸乙酸
  给定po
  其他名称：

  • 12-三甲基三烷基）CHROMON-6-YOXY）乙酸
  • A-TEA
  • α-TEA
• 生物学：曲妥珠单抗
  给定iv
  其他名称：

  • 180288-69-1
  • 688097
  • ABP 980
  • 抗C-ERB-2
  • 单克隆抗体
  • 抗ERB-2
  • 抗ERBB2单克隆抗体
  • 抗HER2/C-ERBB2单克隆抗体
  • HER2单克隆抗体
  • 赫斯汀
  • Herceptin Trastuzumab生物仿制药PF-05280014
  • Herzuma
  • 摩押her2
  • 单克隆抗体HER2
  • Ogivri
  • Ontruzant
  • RO0452317
  • 曲妥珠单抗生物仿制药ABP 980
  • 曲妥珠单抗生物仿制药HLX02
  • 曲妥珠单抗生物仿制药PF-05280014
  • 曲妥珠单抗生物仿制药SB3
  • Trastuzumab-DTTB
  • trazimera
  • 坎吉蒂
  • 曲妥珠单抗生物仿制药GB221

纳入标准：

• HER2/NEU过表达转移性乳房的患者，常规疗法无法治愈

  • 根据2018年美国临床肿瘤学学会/美国病理学家学院（ASCO/CAP）指南，将定义HER2积极性（临床肿瘤学杂志[JCO] 2018）
  • 骨骼疾病可以在治疗后的28天内通过标准成像技术准确测量> = 10 mm
• 在整个研究期间，患者必须继续每个护理标准的曲妥珠单抗，或者没有pertuzumab剂量
• 允许在转移性环境中的lapatinib事先，但不需要
• 患有雌激素受体（ER）和 /或孕酮受体（PR）阳性乳腺癌的患者符合条件，并可能在研究期间继续抗雌激素治疗
• 在入学前细胞毒性化疗后至少必须患者至少14天
• 入学前免疫抑制剂后至少必须为14天
• 双膦酸盐和/或内分泌疗法的患者符合条件，并且可以同时继续进行这种疗法
• 可能导致怀孕的性行为的妇女必须进行阴性怀孕测试，并且必须避免在α-TEA上以及最后一次α-TEA后4周内怀孕。男人必须避免在α-TEA上和最后一个剂量的α-TEA之后的4周内避免生育孩子
• 患者必须具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态得分= <2
• 患者必须从主要感染和/或手术程序中恢复过
• 白血细胞（WBC）> = 2000/mm^3（在初次治疗前28天内）
• 血红蛋白（HGB）> = 8 mg/dl（在初次治疗前28天内）
• Cockcroft-Gault（CG）方程> = 60 ml/min（在初次治疗前28天内）估计肌酐清除率（CRCL）
• 总胆红素= <<1.5 x正常的上限（在初次治疗前28天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）<1.5 x实验室正常的上限（在初次治疗前28天内）
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）<1.5 x实验室正常的上限（在初次治疗前28天内）
• 碱性磷酸酶<2.5 x实验室正常的上限（在初次治疗前28天内）
• 国际归一化比率（INR）<1.5（在初次治疗前28天内）
• 凝血酶原时间（PT）<16秒（在初次治疗前28天内）
• 部分凝血活蛋白时间（PTT）<38秒（在初次治疗前28天内）
• 吞咽胶囊的能力
• 患者必须具有足够的心脏功能，如正常的左心室射血分数（LVEF）> =在招募3个月内多门控采集（MUGA）扫描或超声心动图（ECHO）上的设施的正常下限（ECHO）的正常下限
• 必须在第一次剂量的研究药物之前至少两周的维生素E补充剂

排除标准：

• 患有以下任何心脏病的患者：

  • 限制性心肌病
  • 入学前6个月内不稳定的心绞痛
  • 纽约心脏协会功能性III-IV心力衰竭
  • 有症状的心包积液
  • 不允许使用回声的右心房扩大
• 心房纤颤或主动心动过速的病史
• 记录的心律不齐的历史
• 活跃的心脏缺血。有缺血病史的患者通过支架放置或冠状动脉搭桥术改善并且没有通过运动或生理压力测试证明缺血的患者
• 患有任何临床上明显的自身免疫性疾病需要主动治疗的患者
• 接受任何并发的全身免疫抑制剂的患者。需要短暂的类固醇来管理对射线照相研究中使用的静脉造影剂过敏反应的患者符合条件
• 接受CYP3A4/5的强抑制剂或诱导剂的患者
• 怀孕或母乳喂养的患者
• 同时参加其他治疗研究的患者
• 主动脑转移性疾病。接受手术治疗，γ刀放射外科或放射线治疗的脑转移患者，至少4周没有放射线进展
• 在首席研究员（PI）认为的任何医学或精神病状况都将排除遵守研究程序
• 吸收不良状态，例如溃疡性结肠炎，先前的手术切除率> 20％
• 在进行研究后4周内手术或严重的创伤（可以接受的微创手术）
• 校正的QT间隔（QTC）大于450毫秒（使用Bazett公式计算），Sick-Sinus综合征或其他活性心脏病
• 先前的血块或需要持续的抗凝治疗
• 甲状腺功能异常或甲状腺功能异常，但必须排除甲状腺疾病的药物

• 国家癌症研究所（NCI）
• Veana Therapeutics，Inc。