• 不良事件的发生率[时间范围：最多2年]
  毒性和不良事件（根据不良事件中的共同术语标准[CTCAE]版本5.0）将通过使用频率和相对频率来概括和级别来概括。
• 中值无进展生存期[时间范围：从第一次给予研究治疗组合的时间到恢复1.1的疾病进展，评估长达2年]
  将使用标准的Kaplan-Meier方法汇总；其中将以95％的置信区间获得中位生存期和6/12个月生存率的估计。
• 总体生存[时间范围：从首次给予研究治疗组合的时间到死亡时间或新疗法的启动，以最高为准，最多可评估2年]
  将使用标准的Kaplan-Meier方法汇总；其中将以95％的置信区间获得中位生存期和6/12个月生存率的估计。
• 客观响应率[时间范围：最多2年]
  由免疫修饰（i）恢复并使用使用Jeffrey先前方法获得的90％置信区间进行估算。

主要目标：

I.确定用Rintatolimod + pembrolizumab治疗的转移性结肠癌（MCRC）患者的客观反应率。

次要目标：

I.建立结合rintatolimod和pembrolizumab的不利事件曲线。

ii。估计用Rintatolimod和pembrolizumab治疗的MCRC患者的中值无进展生存期和总体存活率。

iii。确定用Rintatolimod + pembrolizumab治疗的MCRC患者的免疫客观反应率。

探索性目标：

I.评估CD8ALPHA表达水平和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）密度前和疗法的调节。

ii。评估肿瘤微环境和周围血液中的趋化因子水平，包括效应T细胞（TEFF） - 吸收和调节性T细胞（Treg） - 优化趋化因子。

iii。表征粪便微生物谱并将这些结果与抗肿瘤免疫反应相关联。

大纲：

在第1-3天内，患者在30分钟内静脉内（IV）接受静脉注射（IV），并在第3天的30分钟内接受pembrolizumab IV的静脉注射。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复每21天，最多3个周期。从第4周期开始，患者在30分钟内接受Rintatolimod IV，并在第1天的30分钟内接受pembrolizumab IV，每21天重复一次，从不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每24天从首次剂量开始24个月。

完成研究治疗后，患者在30和90天后进行随访，每6个月每6个月内最多2年。

• 转移性结直肠腺癌
• 微卫星稳定
• 不匹配维修精通
• 难治性结直肠腺癌
• 第三阶段结直肠癌AJCC V8
• 第三阶段结直肠癌AJCC V8
• IIIB阶段结直肠癌AJCC V8
• IIIC结直肠癌AJCC V8
• 第四阶段结直肠癌AJCC V8
• 阶段IVA结直肠癌AJCC V8
• 阶段IVB结直肠癌AJCC V8
• 阶段IVC结直肠癌AJCC V8
• 无法切除的结直肠癌

• 生物学：Pembrolizumab
  给定iv
  其他名称：

  • Keytruda
  • Lambrolizumab
  • MK-3475
  • SCH 900475
• 其他：问卷管理
  辅助研究
• 药物：rintatolimod
  给定iv
  其他名称：

  • Ampligen
  • atvogen

纳入标准：

• 活检证明的结直肠腺癌是转移性或无法切除的
• 微卫星稳定/不匹配的修复熟练（通过免疫组织化学[IHC]和/或聚合酶链反应[PCR]）

• 进展以下：氟吡啶胺，奥沙利铂，伊立替康和抗EGFR靶向疗法（如果合适的话），贝伐单抗（如果合适）

  • 注意：由于不可接受但不可忍受的毒性，允许其中断的毒性无法忍受的患者将被允许参与
• 适合进行连环肿瘤活检（X 2）。注意：研究人员认为活检是不安全或其他禁忌的活检的患者，仍然有资格入学，并得到首席研究员（PI）的审查和批准。
• 拥有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0或1
• 绝对中性粒细胞（ANC）> = 1500/ul
• 血小板> = 100,000/ul
• 血红蛋白> = 9 g/dl
• 血清肌酐= <1.5 x正常（ULN）的上限或Cockcroft Gault方程测量或计算出的肌酐清除率> = 30 ml/min的肌酐水平的受试者> 1.5 x ULN
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸转氨酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙氨酸丙酮酸氨基氨基氨基氨基酶[SGPT]）= <2.5 X uln或（如果患者患有liver centastases）
• 胆红素= <1.5 x ULN或直接胆红素= <uln，胆红素水平> 1.5 x ULN
• 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）：= <1.5，除非参与者接受抗凝治疗，否
• 激活的部分凝血活蛋白时间（APTT）：= <1.5 x ULN，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要PT或PTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内
• 在实体瘤中有可测量的每个反应评估标准（recist）1.1存在的标准
• 生育潜力的女性参与者将进行阴性血清妊娠测试

• 女性参与者有资格参加，如果她没有怀孕，不接受母乳喂养，至少适用以下条件：

  • 不是生育潜力的女人（WOCBP）或
  • WOCBP同意在治疗期间遵循避孕指导，至少在最后剂量的研究治疗后120天
• 男性参与者必须同意在治疗期间使用足够的避孕方法，并在最后一次研究治疗后至少120天，并在此期间避免捐赠精子
• 参与者或法律代表必须了解本研究的研究性质，并签署独立道德委员会/机构审查委员会批准的书面知情同意书，然后再收到任何相关程序

排除标准：

• 在开始研究治疗前4周内，已经接受了先前的全身抗癌治疗，包括研究剂
• 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette？guerin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。但是，鼻内流感疫苗（例如Flumist）是活疫苗，不允许
• 在开始研究后的2周内，已经接受了先前的放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许进行1周的洗涤，以进行姑息放射线（放射疗法的= <2周）非中心神经系统（CNS）疾病
• 正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效物）或任何其他形式的全身免疫抑制治疗，在首次剂量的研究药物之前的7天内
• 有一个已知的额外恶性肿瘤正在发展，或者在研究人员的看来可能会干扰适当评估治疗效果。注意：患有皮肤基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌和原位癌（例如，乳腺癌，原位宫颈癌）的参与者不包括治疗的治疗
• 已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。先前治疗的脑转移的参与者只要放射学稳定，即至少可以通过重复成像进行4周进展的证据（请注意，请注意在研究筛查期间进行重复成像），临床稳定，并且不需要类固醇治疗，在第一次剂量研究治疗之前至少14天
• 具有（非感染）肺炎的病史，需要类固醇或当前的肺炎
• 不受控制的发生间疾病，包括但不限于持续或活跃感染，有症状的充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不稳的心律失常或精神病疾病/社交状况，这些疾病会限制遵守研究要求
• 对Pembrolizumab和/或任何赋形剂具有严重的超敏反应（> = 3级）
• 以前已经收到了Rintatolimod，Poly-ICLC或衍生物
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要进行全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种全身治疗的形式
• 在开始学习治疗前72小时内，有生育潜力的妇女在尿液妊娠试验中呈阳性。如果尿液测试为阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠测试
• 有需要全身治疗的主动感染
• 除非具有无法检测的病毒载量的高度活性抗逆转录病毒疗法（HAART），否则有人类免疫缺陷病毒（HIV）的已知史
• 具有丙型肝炎的已知史（定义为乙型肝炎表面抗原[HbSAG]反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为丙型肝炎病毒[HCV]核糖核酸[RNA] [定性]）感染
• 怀孕或哺乳女性参与者
• 不愿意或无法遵循协议要求
• 研究人员的意见中的任何条件都认为参与者是不适合接受学习药物的候选人

• 国家癌症研究所（NCI）
• 瞄准生物制药