这项研究是II期临床试验。 II期临床试验测试了研究药物的安全性和有效性，以了解该药物是否在治疗特定疾病方面起作用。 “研究”意味着正在研究该药物。

• 美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准Nivolumab的复发和难治性多发性骨髓瘤，但已被批准用于其他用途。
• FDA已批准ixazomib和环磷酰胺作为疾病的治疗选择。

• nivolumab是一种抗体（一种附着在其他细胞上以抵抗感染和疾病的蛋白质），它附着并抑制一种称为PD-1的蛋白质。

  -PD-1是一种称为T细胞的免疫细胞上的检查点蛋白。它通常充当一种“关闭开关”类型，有助于防止T细胞攻击体内其他细胞。一些癌细胞具有大量的PD-L1，该PD-L1与PD-1结合并关闭免疫系统。 Nivolumab抑制PD-1，并有助于从免疫系统中删除“制动”。研究人员希望nivolumab会抑制PD-1蛋白，从而使您的免疫细胞识别和破坏癌细胞。

• ixazomib是一种阻止细胞中一种称为蛋白酶体的蛋白质的抑制剂。该蛋白需要在需要处置细胞中的其他蛋白质。通过阻止蛋白酶体工作，将在癌细胞中产生蛋白质的积聚，这可能导致细胞死亡。
• 研究人员希望，ixazomib和nivolumab与标准的护理化学疗法的环磷有磷酰胺和地塞米松的结合将与依萨唑诺比和尼多洛姆一起使用，以治疗多发性骨髓瘤。

• 复发多发性骨髓瘤
• 难治性多发性骨髓瘤

• 药物：Nivolumab
  每个周期静脉注射一次
  其他名称：opdivo
• 药物：ixazomib
  在第1、8、15天口服。
  其他名称：Ninlaro
• 药物：地塞米松
  在第1、8、15、22天口服
  其他名称：decadron
• 药物：环磷酰胺
  在第1、8、15天进行静脉注射。
  其他名称：Cytoxan

纳入标准：

• 根据国际骨髓瘤工作组共识标准，先前治疗的复发和难治性多发性骨髓瘤（Rajkumar等，2011）。
• 患者必须至少接受过三种先前的治疗方法，包括免疫调节药物（例如Lenalidomide，Pomalidomide），蛋白酶体抑制剂（例如Bortezomib，Carfilzomib）和抗CD38单氯基抗体（例如Daratumumumab）（例如Daratumumabab）
• 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态≤2（请参阅附录A）。
• 年龄≥18岁
• 除非另有说明，否则所有实验室资格评估均应在启动协议治疗后的21天内进行。

• 与以下至少一种骨髓瘤定义的多发性骨髓瘤的可测量疾病（与PI讨论后，可以允许使用单克隆蛋白<0.5 g/dl的IgD和IgA）：

  • 血清单克隆蛋白≥0.5g/dL（或定量IgA≥1000mg/dl）或
  • 24小时的尿液蛋白电泳中的尿液中≥200mg的单克隆蛋白和/或
  • 血清免费轻链≥100mg/L（10 mg/dl）和异常血清无X.
• ANC≥1000/μl。在筛查后的14天内不允许使用G-CSF。
• 血小板计数≥75,000/µL。筛查后的7天内不允许输血。
• 血红蛋白≥8g/dl。允许红细胞输血符合资格标准。
• 根据Cockroft-Gault方程，计算出的肌酐清除率为≥30ml/min。

• 足够的肝功能，如下所示：

  • 血清天冬氨酸转氨酶（ALT）和/或天冬氨酸转氨酶（AST）值<3×正常的机构上限（ULN）。
  • 血清胆红素值<1.5 mg/dl。 PI批准可以允许胆红素升高的胆红素升高的患者。
• 能够整体吞咽胶囊（不应压碎，溶解或破碎含Ixazomib胶囊）。

• 生育潜力的妇女（WOCBP）*必须同意遵循指示在研究治疗的研究期间，在最后剂量的研究治疗后五个月。如果它们具有生育潜力，请同意从签署知情同意书到最后一剂剂量的研究药物后签署知情同意书的同时进行2种有效的避孕方法具有这个主题的首选和通常的生活方式。周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状，卵巢后方法）和戒断不是可接受的避孕方法。

  - 具有儿童潜力的妇女是至少一年并非手术无菌的妇女。

• 具有性活跃的男性（即使手术灭菌，即输卵管切除术），必须同意遵循指示在使用Nivolumab的研究期间，以及最后一次研究治疗后的7个月。同意在整个研究期间以及最后一次研究药物后的7个月内进行有效的障碍避孕，或同意在与受试者的首选和通常的生活方式一致时进行真正的禁欲。周期性禁欲（例如日历，排卵，症状，卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
• 患者在执行任何不属于标准医疗的学习相关程序之前自愿签署的书面知情同意

排除标准：

• ixazomib的先前治疗
• 先前用任何抗PD1抗体（例如Nivolumab，Pembrolizumab）或抗PDL1抗体（例如Atezolizumab，Avelumab，Durvalumab）治疗的治疗
• 在2周内接受化学疗法或放疗的参与者（硝酸盐或丝裂霉素C 6周）或单克隆抗体3周的C1D1或未从2周前管理的代理商导致的不良事件中恢复过的单克隆抗体。患者可能在C1D1前2周内接受了地塞米松。
• 在整个试验期间，在C1D1和在C1D1之前的五个半衰期内，参加了其他临床试验，包括与其他研究剂的试验。在与PI讨论后，可以在C1D1之前的五半寿命内对研究代理进行事先治疗。
• 如果慢性类固醇（最大剂量为10 mg/day泼尼松同等），则伴随着高剂量皮质类固醇的使用，例如，除了骨髓瘤以外的其他疾病，例如肾上腺不足，类风湿关节炎等。
• 在筛查期间（C1D1的21天内）哺乳或血清妊娠试验阳性的女性患者。

• 除MM以外的恶性肿瘤史，除非患者没有疾病≥3年。例外包括患者完成完整切除：

  • 皮肤的基底或鳞状细胞癌
  • 子宫颈原位癌
  • 导管癌的原位
  • 前列腺癌（T1A或T1B）的偶然组织学发现
• 除非非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌外，患有另一种恶性肿瘤的患者接受了主动治疗。
• 该试验排除了血浆细胞白血病，诗歌综合征或淀粉样变性的患者。
• 艾滋病毒感染。
• 活跃的丙型肝炎感染或活跃的丙型肝炎感染。患有先前患有乙型肝炎感染并接受抗病毒药治疗且在筛查前6个月没有检测到的病毒RNA的参与者符合条件。
• 尽管有支持治疗，但周围神经病≥2级。
• 在研究登记之前的五年内，先前的同种异体干细胞移植。只要没有移植物与宿主疾病的症状，在研究登记前五年内进行了同种异体干细胞移植的患者可能会参与。
• 患者有明显的心血管，神经系统，内分泌，胃肠道，呼吸道或炎性疾病的病史，可能排除研究参与，构成不当的医学危害或干扰研究结果的解释，包括但不限于具有但不限于具有的患者充血性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA] 3或4级）；不稳定的心绞痛；心律失常;最近（在前6个月内）心肌梗塞或中风；高血压需要2种适当控制的药物；在前12个月中，糖尿病含量> 2次；或慢性阻塞性肺疾病（COPD），在前12个月中需要> 2次住院。

3.2.15自身免疫性疾病：炎性肠病史（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）的患者被排除在这项研究之外，患有症状疾病史的患者（例如类风湿关节炎，全身性性硬皮病[Sclerodersis [Scleroderma]，Sclerodersos [Scleroderma]，Sclerodersos [Scleroderma]全身性狼疮性红斑肿瘤，自身免疫性肺炎，自身免疫性血管炎（例如，考虑自身免疫性起源的Wegener的肉芽肿病）和运动神经病变（例如Guillain-Barré综合征和肌无力的疗程）。激素替代，牛皮癣不需要全身治疗或在没有外部触发因素的情况下预期不再发生的情况。

• 具有间质肺疾病和/或肺炎或肺部高血压病史的患者。
• 在研究注册前14天内进行大型手术。
• 中枢神经系统参与。
• 在研究注册前14天内需要全身性抗生素治疗或其他严重感染的感染
• 使用强CYP3A诱导剂（利福平，利福平，利福丁，卡马西平，苯妥英，苯巴比妥）或在C1D1前14天内使用St. John's Wert的全身治疗。
• C1D1 30天内接收活疫苗或衰减的疫苗。
• 在调查人员认为，任何严重的精神病医学都可能会干扰根据该方案的完成治疗。
• 对任何药物的各种制剂中的任何研究药物，它们的类似物或赋形剂已知过敏。

• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb
• 武田制药北美公司