• 肿瘤组织中的TIL密度（手术）[时间范围：第一天手术]
  单侧Wilcoxon测试
• 无进展生存期6个月（非手术）[时间范围：6个月]
  Kaplan Meier曲线
• 影像学反应率（非手术）[时间范围：2年]
  Rano标准
• 中值无生存[时间范围：2年]
• 总生存期[时间范围：从首次剂量的日期（对同类术的参与者进行第一次术后治疗日期）到死亡日期，但由于任何原因至100个月]
  使用标准统计方法计算
• 肿瘤细胞死亡（手术）[时间范围：2年]
  Abemaciclib和Pembrolizumab对肿瘤细胞增殖和肿瘤细胞死亡的影响将使用PRB1，KI-67和裂解caspase 3的免疫组织化学测量
• 肿瘤细胞增殖（手术）[时间范围：2年]
  Abemaciclib和Pembrolizumab对肿瘤细胞增殖和肿瘤细胞死亡的影响将使用PRB1，KI-67和裂解caspase 3的免疫组织化学测量

这项研究正在研究一种联合疗法作为复发性胶质母细胞瘤（GBM）的可能治疗，这是一种脑瘤，尽管治疗了较早，但仍在生长或进展。

这项研究将涉及患有复发性胶质母细胞瘤的参与者在他们的第一次复发中招收的两个臂，包括需要重新手术的患者和不需要手术的患者。

这项研究涉及两种药物的组合：

• Pembrolizumab（MK3475）
• Abemaciclib（LY2835219）

这项研究是II期临床试验。 II期临床试验测试了研究药物的安全性和有效性，以了解该药物是否在治疗特定疾病方面起作用。

“研究”意味着正在研究该药物。

许多脑癌表现出称为细胞周期蛋白D1的蛋白质的表达。这意味着人体产生过多的细胞周期蛋白D1，会影响称为CDK 4和CDK 6的酶6.酶是人体中有助于细胞之间发生反应的物质。过多的细胞周期蛋白D1触发CDK 4和CDK 6，使细胞比正常人多。这种额外的细胞产生导致肿瘤的生长。

在实验室研究中，Abemaciclib能够进入大脑，阻止CDK 4和CDK 6制作细胞，并缓慢地在小鼠中胶质母细胞瘤的生长。

Pembrolizumab（MK-3475）已在实验实验和其他类型的癌症中进行了研究。这些研究的信息表明，pembrolizumab（MK-3475）可能是有益的胶质母细胞瘤（GBM）。 Pembrolizumab（MK-3475）是一种人源化的单克隆抗体。抗体是响应异物的一种常见蛋白质类型。抗体攻击异物并防止感染。还可以在实验室中生产抗体，以用于治疗患者。实验室制造的抗体也被称为人源化的单克隆抗体，旨在阻断受体PD-1的作用。 PD-1致力于帮助肿瘤细胞继续生长和繁殖。现在有几种用于癌症和其他疾病疗法的批准抗体。

。

• 药物：Pembrolizumab
  每21天静脉注射30分钟（+/- 3天）
  其他名称：keytruda
• 药物：abemaciclib
  每天口服2次
  其他名称：Verzenio

• 实验：手术臂

  在需要重新操作并具有CDKN2A/B或C损失的证据和完整的RB的手术组参与者中，将接收

  • pembrolizumab-pror to Surgery，在预定剂量和时间点处
  • Abemaciclib：从彭布罗珠单抗注入到手术的早晨，每12小时

  • 手术后参与者接受

    • Abemaciclib，每天两次口服21天周期的指定剂量
    • pembrolizumab在21天周期中静脉注射一次（3周）
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：abemaciclib
• 实验：非外科手臂

  治疗臂将由不需要手术的参与者组成。

  - 参与者将接受治疗

  • Abemaciclib，每天两次口服21天周期的指定剂量
  • pembrolizumab在21天周期中静脉注射一次（3周）
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：abemaciclib

纳入标准：

• 所有参与者必须符合筛查检查的以下标准，才有资格参加该研究：

  • 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
  • 参与者必须能够遵守剂量并访问时间表，并同意在每日日记中准确，一致地记录药物时间。
  • 签署知情同意的当天，参与者必须年满18岁。
  • 参与者必须具有Karnofsky性能状态（KPS）≥70（请参阅附录A）。
  • 参与者必须能够吞咽口服药物。

• 疾病和治疗史的性质

  • 参与者必须对胶质母细胞瘤或变体进行组织学确认的诊断。如果先前的诊断为低度神经胶质瘤，并且随后对胶质母细胞瘤或变体进行了组织学诊断（例如，次级GBM），则参与者将不符合资格。
  • 要符合研究的资格，所有参与者（队列1和2）都需要从基于测序的测定法中提供基因组分析数据，并且必须包括报告中明确的RB1基因报告。只有包括对RB1基因所有外显子的覆盖范围的测序测定能够使用（通常称为靶向外显子组测定；例如oncopanel，Impact，Foundation）。此外，患者必须提供副本评估报告，其中报告了RB1的状态。报告可以来自复制阵列（理想情况下是Oncoscan SNP数组或Agilent Array CGH），也可以来自测序测定，如果明确提供了有关相关基因状态的定量信息，则可以进行测序测定。
  • 通过纯合缺失在肿瘤中CDKN2A/B或C的灭活（证据（证据比单拷贝丢失的证据超过单个拷贝损失的任何基因定义​​为副本阵列log2的比例为<0.3 <0.3的副本阵列；或从具有足够覆盖范围进行评估的数据的测序数据中）。通过副本或测序测定法重新排列/证据或基因内断裂也将被视为有资格进行研究（任何副本状态）。
  • 野生型RB状态的验证（无删除/损失比副本编号或测序数据的单个副本更高；和/或通过测序通过测序灭活突变或重排）。
  • 参与者必须起初GBM复发。复发被定义为初始治疗后的进展（即辐射+/-化学疗法，如果用作初始治疗）。因此，目的是患者的先前治疗不超过1个（初始治疗）。如果患者对复发性疾病进行了手术切除，并且没有进行长达12周的抗癌治疗，并且患者接受了另一种手术切除，则认为这构成了1个复发。

  • 参与者必须显示出明确的证据表明通过MRI或CT扫描进行肿瘤进展。

    • 对于研究注册前14天内的2个组受试者，CT或MRI。对于队列2，皮质类固醇剂量必须稳定或在扫描前至少降低5天。如果添加类固醇或在筛选MRI或CT扫描日期和治疗开始之间增加类固醇剂量，则需要新的基线MRI或CT。
    • 对于1受试者，应在研究注册前的14天内进行CT或MRI，但是由于该子集的筛查MRI将不用于评估反应，因此该MRI/CT可以接受。如果不可避免，则在注册前14天进行。此外，出于同样的原因，只要有明确的肿瘤进展证据，该MRI周围皮质类固醇剂量的波动就不必重复扫描。
  • 在入学前需要从前手术中确认足够的组织可用性，表明胶质母细胞瘤或用于相关研究的变异。这些样品必须在注册后60天内发送到DFCI协调中心。

队列2患者需要以下存档的组织：

--- 20个未染色的福尔马林固定石蜡嵌入（FFPE）部分（标准5微米厚度）。

队列1患者需要以下存档的组织数量：

• 20个未染色的福尔马林固定石蜡嵌入（FFPE）部分（标准5微米厚）

• 对于队列1受试者，必须有> 2cm2的增强组织，可以切除，并提交由当地治疗团队确定的研究相关性。注意：如果在最近的手术中没有上述组织揭示GBM，则可​​能会在任何先前手术中可用的组织中招募参与者，并在整个PI中获得前瞻性批准。除非有一个新的增强区域与辐射场之外的复发性肿瘤一致（定义为高剂量区域以外的区域或80％的异源剂量线，否则至少12周的间隔至少12周开始研究药物。 ）或对肿瘤进展有明确的组织学证实。

  • 参与者必须从先前治疗的临床意义毒性作用中恢复到0级或1级或治疗前的基线（包括但不限于脱包液标准中列出的脱发的实验室值和淋巴细胞减少症的实验室值，这是治疗替莫佐莫利术后常见的）。
  • 从预计的计划学习治疗开始，以下时间段必须过去：
• 来自任何研究代理的4周或5个半衰期（以较短为准）；
• 距细胞毒性疗法4周（替莫唑胺23天；距硝酸盐6周）；
• 抗体4周；
• 来自其他抗肿瘤疗法的4周或5个半衰期（以较短为准）。

• Novo-TTF 2天

  • 包括间质近距离放射治疗或立体定向放射外科手术在内的先前治疗的参与者必须根据核成像，MR光谱，灌注成像或组织病理学确认进行性疾病。
  • 只要适用以下条件，就有经过重复或进行性肿瘤的立体定位活检或进行性肿瘤的立体定向活检的参与者有资格：
• 他们已经从手术的影响中恢复过来。

• 切除复发性肿瘤后的残留疾病不符合条件。

  • 临床实验室 - 在注册前14天内进行

  • 血液学：

    • 白细胞≥3k/µl
    • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5k/µl
    • 血小板计数≥100k/µl
    • 绝对淋巴细胞计数≥0.5k/µl
    • 血红蛋白≥8.0g/dL

  • 生物化学：

    • 总血清钙（根据需要校正血清白蛋白）或机构正常范围内的离子化钙，或用补充剂更正。
    • 机构正常范围内的镁，或可以用补充剂来校正。
    • AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5X机构的ULN（或≤5X的吉尔伯特综合症受试者的机构ULN）
    • 血清胆红素≤1.5x机构的ULN
    • 血清肌酐≤1.5x机构的ULN或计算的24小时肌酐清除率≥50mL/min
    • 血清淀粉酶≤1.5x机构的ULN
    • 血清脂肪酶≤1.5x机构的ULN
    • 血清白蛋白≥2.5g/dl

  • 凝血研究：

    • INR <2.0
    • 除非接受治疗性低分子量肝素或口服因子XA抑制剂，否则PTT≤机构的ULN。

  • 其他疾病

    - 具有自然病史或治疗的先验或同时恶性肿瘤的患者没有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估的潜力。

  • 怀孕和繁殖

    • Abemaciclib和Pembrolizumab对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，具有育儿潜力的妇女（WOCBP）必须同意在治疗期间使用医学批准的避孕方法，并在最后剂量的研究药物后120天使用。男性必须同意使用可靠的节育方法，并且在研究期间至少在研究药物后至少120天内不捐赠精子。
    • 育儿潜力的妇女必须在Abemaciclib首次剂量之前的7天内进行阴性血清妊娠试验。

排除标准：

• 符合以下任何标准的参与者将没有资格参加该研究。

• 病理

  • 1p/19q共脱落的先前证据。
  • 任何先前活检中的IDH1/2突变。
  • 肿瘤主要定位于脑干或脊髓。
  • 弥漫性瘦脑疾病或颅外疾病的存在。

• 以前的疗法

  • 已接受CDK4/6抑制剂治疗的参与者（例如Abemaciclib，palbociclib）。
  • 接受过抗VEGF靶向剂的参与者（例如贝伐单抗，塞迪拉尼，aflibercept，vandetanib，xl184，sunitinib等）。
  • 接受过抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD137或抗胞毒性T-淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体（包括包括抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD137）的参与者（包括ipilimumab或任何其他针对T细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物）。
  • 已经接受了事先进行间质近距离治疗，植入化学疗法，立体定向放射外科手术或局部注射（包括肿瘤内疫苗）或对流增强递送的参与者。

• 伴随药物

  • 需要用高剂量全身性皮质类固醇来治疗的参与者定义为地塞米松> 2 mg/天或生物等效剂至少在开始研究药物后2周内连续3天。
  • 除全身性皮质类固醇（例如甲氨蝶呤，氯喹，硫唑嘌呤等）之外，接受了系统性免疫抑制治疗的参与者。
  • 参加酶诱导抗癫痫药（EIAED）的参与者：苯巴比妥，苯妥英，磷烯二酮，原酮，卡马西平，大西洋甲壳虫，埃斯卡氏菌，埃斯卡氏菌，甲壳虫，rufinamide，rufinamide和felbamate。参与者必须在开始学习药物之前至少14天内脱离任何EIAED。可以在附录D中找到CYP3A4的EIAED和其他诱导者列表。
  • 参与者服用已知是同工酶CYP3A的强抑制剂或诱导剂的参与者（附录D）。在开始学习药物之前，参与者必须至少7天，将参与者置于CYP3A抑制剂和诱导剂。注意：参与者必须避免消耗塞维利亚橙（和果汁），葡萄柚或葡萄柚汁，葡萄柚混合动力，pummelos和异国情调的柑橘类果实，从第一次剂量的研究药物以及由于潜在的CYP3A4相互作用而引起的整个研究治疗期间。
  • 接受任何其他研究代理人的参与者。
  • 目前使用草药制剂/药物，包括但不限于：圣约翰麦草，卡瓦，卡瓦，埃菲德拉（Ma huang），金科·比洛巴（Gingko biloba），脱氢表雄酮（Dhea），Yohimbe，Yohimbe，Saw Palmetto，Ginseng，Ginseng。参与者应在第一次剂量研究药物之前7天停止使用这些草药。
  • 当前使用华法林钠或任何其他香豆素衍生抗凝剂。在开始学习药物之前，参与者必须至少7天，将参与者脱离香豆素衍生抗凝剂。允许低分子量肝素和因子XA抑制剂。

• 其他疾病

  • 过敏反应的史归因于与Abemaciclib和/或pembrolizumab相似的化学或生物学成分的化合物。
  • 如果治疗研究者认为肿瘤内或肿瘤内出血的史。如果有疑问，则治疗研究人员应致电617-632-2166与研究总体PI联系。
  • 不受控制的间流疾病。
  • 参与者患有积极的感染，需要全身治疗和/或已知的病毒感染（例如，人类免疫缺陷病毒抗体，丙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体）。
  • 参与者有活跃的结核病史（结核菌芽孢杆菌）。
  • 在过去两年中需要全身治疗的活动自身免疫性疾病的参与者（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。
  • 具有免疫缺陷诊断的参与者，包括已知的人类免疫缺陷病毒史（HIV）。

• 在开始学习治疗前30天内接受了实时疫苗的参与者。

  - 腹泻≥CTCAE2级的参与者

• 参与者患有活性心脏病，包括以下任何一种：

  • 需要使用抗血管药物的心绞痛。
  • 心室心律不齐，除了良性过早的心室收缩。
  • 室外和淋巴结arrythmias需要起搏器或不用药物控制。
  • 需要起搏器的传导异常。
  • 瓣膜疾病具有记录在心脏功能方面的妥协。
  • 有症状的心心炎。

  • 参与者有心脏功能障碍的病史，包括以下任何一个：

    • 在开始研究药物之前的最后6个月内，心肌梗死，心脏酶持续升高或持续的区域壁异常，以评估LVEF功能。
    • 文件史充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类III-IV，请参见附录I）。
    • 记录的心肌病。
    • 先天长QT综合征。

• 胃肠道（GI）功能或GI疾病的损害可能会显着改变Abemaciclib的吸收（例如，溃疡性疾病，不受控制的恶心，呕吐，腹泻，不良吸收综合征或广泛的小肠切除术）。未解决的腹泻≥CTCAE2级的参与者将被排除，如前所述。

  • 在开始学习药物之前进行了大规模全身手术的参与者或未从这种疗法的副作用中恢复的参与者。
  • 怀孕或母乳喂养的参与者。
  • 患有已知凝血病史的参与者会在研究药物或胃肠道出血的12个月内增加出血的风险或临床上显着出血的病史，或在开始学习药物的6个月内6个月内CTCAE> 3级。
  • 有活跃的非感染性肺炎的已知病史或任何证据。