• 评估单独或与PD-1抗体阻滞结合使用的FUSA的安全性和毒性。 [时间范围：上次研究干预后30天]
  不良事件的发生率和严重程度以及剂量限制毒性的发生率（DLTS）。
• 估计CD8+ T细胞浸润增加的斑点FUSA处理转移的患者的比例。 [时间范围：第43天（队列1）或第36天（队列2）]
  每MM2 CD8+ T细胞浸润至少增加了2倍的参与者的比例。

• 黑色素瘤
• 乳腺癌
• 默克尔细胞癌
• 鳞状细胞癌
• 非小细胞肺癌
• 宫颈癌
• 尿路上皮癌
• 卵巢癌
• 肝细胞癌
• 小细胞肺癌
• 微卫星不稳定性高
• 胃癌
• 食道癌

• 设备：Echopulse
  Echopulse设备可提供集中的超声消融（FUSA）疗法。 FUSA是一项技术，可将连续的高强度聚焦超声输送到消融组织。
  其他名称：

  • 集中的超声消融
  • fusa
• 药物：咪喹莫德
  咪喹莫德是TLR7激动剂疗法。
  其他名称：Aldara
• 药物：护理标准PD-1治疗
  PD-1治疗FDA批准在3周时间表中使用，将根据护理标准使用。

• 实验：队列1，初级方案（方案1A）
  FUSA疗法和护理标准PD-1封锁。 FUSA治疗将在第8天进行。
  干预措施：

  • 设备：Echopulse
  • 药物：护理标准PD-1治疗
• 实验：队列1，二级方案（方案2A）
  FUSA治疗将在第8天进行。
  干预：设备：Echopulse
• 实验：队列2，初级方案（方案1B）
  FUSA疗法，护理标准PD-1封锁和咪喹莫德。 FUSA治疗将在第1天进行。
  干预措施：

  • 设备：Echopulse
  • 药物：咪喹莫德
  • 药物：护理标准PD-1治疗
• 实验：队列2，二级方案（方案2B）
  FUSA疗法和咪喹莫德。 FUSA治疗将在第1天进行。
  干预措施：

  • 设备：Echopulse
  • 药物：咪喹莫德

纳入标准：

1. 年龄≥18岁。
2. 在区域和/或远处转移中具有可测量疾病的晚期实体瘤。
3. 受试者必须失败或禁忌标准疗法

4. 对于队列1，初级方案（方案1A）：患有晚期固体恶性肿瘤的患者PD1或PDL1抗体单药疗法在3周时间表中进行了FDA批准用于治疗，他们具有一个或多个可用于聚焦超声的肿瘤沉积物治疗，并且有资格接受（或继续接受）PD1或PDL1封锁治疗。卵巢黑色素瘤患者没有资格获得1A方案。

   注意：即使在以下情况下，这些患者可能会接受与PD1/PDL1抗体治疗同时发生的主要方案疗法（方案1A），即使他们有资格接受其他有效的FDA批准疗法：

   如果他们的疾病在治疗方面保持稳定，则在每次恢复标准的PD1/PDL1治疗12周后患有稳定疾病的患者可能有资格使用治疗方案，并且如果他们的治疗医生通常会继续进行PD1/PDL1治疗，即使他们在此试验中未接受治疗， 。

5. 对于1次方案（治疗方案2A），对于那些接受初级方案1A治疗的患者，可以将选定的参与者纳入次级方案。这将包括以下情况下的参与者：

   • 稳定疾病。
   • 在治疗方案1中治疗的病变中的反应，但在单独的病变中持续性疾病或进展。
   • 最初的部分反应，但仍在治疗病变中持续存在疾病。
   • 在中断PD-1/PD-L1抗体后，最初的反应在处理的病变或单独部位进展。如果有反应，然后在方案1中处理的部位进展，残留肿瘤符合纳入标准，则该病变可能会在次级方案上重新处理。对于在治疗病变中独特的网站上进展的参与者，只要满足所有纳入标准要求，他们就可以招收治疗疗法2并对其进行新的病变治疗。

   患者必须在真皮中有可治疗的肿瘤沉积物。在方案2中接受FUSA的病变不必是方案1中针对的病变。患者必须符合PD1/PDL1 AB治疗的资格。初级方案和次级方案中的FUSA处理之间的长度应不少于6周。在初级方案中经历过意外设备效应的患者没有资格获得次级方案。

6. 对于队列2，初级方案（方案1B）：只要失败（进步或不容忍）或不符合所有已知有效的可用批准的疗法，以下患者子集将有资格获得队列2主要方案，只要它们失败（进步或不容忍）临床利益：

   • 患有PD1或PDL1封锁的晚期固体恶性肿瘤的患者未经FDA批准。
   • 转移性卵子黑色素瘤的患者
   • PD1或PDL1封锁的晚期固体恶性肿瘤的患者已获得FDA批准，但由于先前失败，毒性，基线自身免疫性疾病或脆弱而没有资格接受该疗法。
   • 以前对PD1/PDL1疗法做出反应的患者，但如果没有其他全身疗法，则会进展。

   以前正在接受PD-1阻滞治疗的患者不得在FUSA治疗前4周内接受剂量。

7. 对于辅助方案（疗法2B），对于2：对于那些接受原发治疗疗法1A或1B治疗的患者，可以将选定的参与者纳入次级方案。这将包括以下情况下的参与者：

   • 稳定疾病。
   • 在治疗方案1中治疗的病变中的反应，但在单独的病变中持续性疾病或进展。
   • 最初的部分反应，但仍在治疗病变中持续存在疾病。
   • 最初的反应，然后在停用PD-1/PD-L1抗体后，在处理过的病变或单独的部位进展。如果有反应，然后在方案1中处理的部位进展，残留肿瘤符合纳入标准，则该病变可能会在次级方案上重新处理。对于在治疗病变中独特的网站上进展的参与者，只要满足所有纳入标准要求，他们就可以招收治疗疗法2并对其进行新的病变治疗。

   参加治疗疗法2B的患者必须在真皮中具有可治疗的肿瘤沉积物。如果患者不再有资格接受PD1/PDL1 AB治疗（例如，由于自身免疫性毒性引起的，允许使用fusa 2中的FUSA病变。 ，如果没有其他有效的全身治疗选择。方案1和方案2中的FUSA处理之间的长度应不少于6周。在初级方案中经历过意外设备效应的患者没有资格获得次级方案。

8. 来自晚期实体瘤的一种或多种皮肤，皮下或淋巴结转移。 FUSA和活检需要可进入转移。

   对于fusa：

   靶向病变必须通过超声成像可见并符合以下标准。脑部病变可能不会用于治疗。

   • 可治疗的病变的可处理肿瘤体积的直径约为1 cm（或更多）。
   • 目标治疗区域需要包含在距皮肤表面至少5 mm的区域内，距皮肤表面23毫米或等于23 mm。
   • 目标治疗区域必须与所有关键结构的安全距离，包括但不限于肋骨或其他骨质结构，重要器官，名为血管或神经。
   • 除皮肤外，临界结构将不在区域前超声路径中。
   • 我们治疗区域的前后尺寸应不少于9mm。

   用于活检：

   在有或没有图像指导的情况下，活检可以完成。

9. 已选择用于聚焦超声或已为活检选择的病变选择的病变，因为未经治疗的对照可能先前辐射出来：

   • 先前辐射的肿瘤部位已经进展。
   • 在进展和研究进入之前，将获得肿瘤部位的基线活检。
10. ECOG性能状态0-2。

11. 如果所有以下所有事物都是正确的，那么患有脑转移的受试者可能会参与：

    • 自最近治疗以来，没有任何脑转移的显而易见的增长
    • 在注册时，没有直径> 2 cm的脑转移。
    • 神经系统症状已恢复到基线，
    • 没有证据表明新的或扩大的脑转移，
    • 受试者在注册前至少7天不使用类固醇。然而，无论剂量如何，直到该类固醇锥度完成后7天才有资格进行用于脑转移的类固醇锥度的受试者。
    • 脑转移将不会用于FUSA治疗。
12. 足够的器官功能
13. 能够和愿意给予知情同意。

排除标准：

如果受试者为主题，则将排除受试者参加试验：

1. 在学习第1天的3周内，在任何时候都收到了以下药物或治疗方法：

   1. 免疫疗法包括：

      • 干扰素（例如内含子A®），
      • 检查点阻断疗法以外的其他抗PD-1/PD-L1抗体，
      • 共刺激分子的抗体（例如CD27，CD137），
      • 小分子免疫疗法（例如IDO1抑制剂）
   2. 细胞毒性化疗的癌症

2. 在学习第1天的4周内，在任何时候都接受了以下药物或治疗：

   1. 放射疗法（注意：立体定向放疗，例如伽马刀，可以在注册前≥1周使用）
   2. 过敏脱敏注射

   3. 高剂量的全身性皮质类固醇，具有以下资格和例外：

      • 正常肾上腺和垂体功能的患者允许每天服用肠胃外或口服10 mg或更少的泼尼松（或同等学历）。
      • 在肾上腺或垂体不足替代类固醇剂量的患者中。
      • 吸入类固醇（例如：Advair®，Flovent®，Azmacort®）以低剂量（每天小于500 mcg氟替卡松或等效）允许
      • 局部和鼻皮质类固醇是可以接受的。
   4. 生长因子（例如Procrit®，Aranesp®，Neulasta®）
   5. 列元（例如Proleukin®）
   6. 任何研究药物
   7. 针对突变的BRAF或MEK的靶向疗法
   8. 现场疫苗
3. 对酒精或毒品有已知的成瘾，并且正在积极服用这些药物，或者最近（1年之内）采用了这些药物或持续的非法静脉注射毒品使用。
4. 艾滋病毒阳性或有活性乙型肝炎或C病毒的证据（在进行研究后6个月内进行测试）。
5. 目前正在接受硝基库或在前6周内接受此疗法
6. 怀孕或母乳喂养。生育潜力的女性参与者必须在注册前2周内获得负妊娠测试。男性和女性必须以同意书的形式同意在治疗过程中使用有效的避孕方法，并根据每种批准的疗法的标签指南进行治疗。
7. 在调查人员认为，在遵守协议要求方面存在医学禁忌症或潜在问题。
8. 具有需要全身治疗的主动感染。
9. 根据纽约心脏协会的分类，患有III或IV类心脏病。

10. 先前患有需要细胞毒性或免疫抑制疗法的自身免疫性疾病，或具有内脏参与的自身免疫性疾病。还排除了需要这些疗法的主动自身免疫性疾病的参与者。

    注意：以下不是排除：

    • 具有自身免疫性疾病的实验室证据（例如阳性滴度）没有症状
    • 白癜风的临床证据
    • 其他形式的疾病
    • 需要NSAID药物的轻度关节炎
    • 如果免疫相关的不良事件已经完全解决，则具有免疫治疗的免疫相关事件的病史。

11. 另一个癌症的史

    注意：以下诊断是例外，只要成功治疗并且没有疾病的临床证据：

    • 任何已成功治疗的癌症，没有随后复发或转移的证据超过5年
    • 没有遥远转移的任何癌症已成功治疗，没有复发或转移的证据超过2年
    • 没有已知转移的皮肤的鳞状细胞癌
    • 没有已知转移的皮肤的基底细胞癌
    • 乳房原位癌（DCIS或LCIS）
    • 子宫颈原位癌
12. 具有（非感染）肺炎的病史，需要类固醇或当前的间质性肺部病或肺炎的证据。