• 每个临床预测规则的敏感性[时间范围：1个月]
  诊断急性阑尾炎的能力
• 每个临床预测规则的特异性[时间范围：1个月]
  诊断非伴随性炎的能力
• 每个临床预测规则的失败率[时间范围：1个月]
  定义为分层为具有阑尾炎的“低风险”组的患者的比例（负预测值的倒数）
• 每个临床预测规则[时间范围：1个月]被归类为“低风险”的患者的术后结局，包括阑尾切除术率负面的结果
  术后结局包括并发症，再干预，再入院和阑尾切除术率负面

• 每个评分系统的敏感性[时间范围：1个月]
  诊断急性阑尾炎的能力
• 每个评分系统的特异性[时间范围：1个月]
  诊断非伴随性炎的能力
• 每个评分系统的正预测价值[时间范围：1个月]
  正确诊断的急性阑尾炎患者的比例
• 每个评分系统的负预测值[时间范围：1个月]
  正确诊断的非体外炎患者的比例

目的：急性阑尾炎（AA）患者的诊断方法仍在争论中。存在许多临床预测规则（CPRS），用于在不同种族种群中诊断具有不同敏感性，特异性和诊断准确性的AA。其中，Raja Isteri Pengiran Anak Saleha阑尾炎（Ripasa）得分显示出较高的敏感性，但特异性较差。这项研究的目的是修改和验证4个不同种族的Ripasa得分，并将新分数的表现与原始Ripasa和Alvarado分数进行比较。

方法：这项多中心，国际前瞻性观察性研究将在6个国家进行，其中包括所有符合条件的患者，这些患者涉及急性右窝疼痛的手术专家或参与中心的AA。根据原籍国，将将患者分为4个族裔。修改后的Ripasa分数将在一个族裔中开发，并将与原始的Ripasa和Alvarado分数一起在其他3个族裔中进行外部验证。将以标准化的方式对患者的管理进行前瞻性评估。分析的重点将是使用接收器操作特征曲线分析在不同种族和性别群体中3个CPR的表现。

讨论：我们希望这项研究能够开发一项CPR，可以帮助外科医生和外科居民在繁忙的临床和低资源环境中早期识别患有AA的患者，并优化不同种族和性别中Ripasa和Alvarado评分的诊断价值组。

引言急性阑尾炎（AA）是需要紧急手术的最常见的腹部紧急急诊室，其术前临床诊断仍然是一个烦人的挑战。已经制定了几项临床预测规则，以促进AA的诊断，并预测疾病的严重程度，尽管如此，关于这些CPR在降低阴性阑尾切除术和成本以及改善手术结果的益处仍然存在争议。其中，Alvarado得分是最常见的CPR，其次是Kalan的修改后的Alvarado分数。后者的CPR比原始的Alvarado得分更加敏感，尽管准确性也不太准确。但是，当用作“排除”而不是“规则”诊断工具，尤其是在育儿的女性患者中，这两个分数都更有用。此外，尽管许多报告表明，这些分数是西方国家的AA可靠的临床预测因素，但平行研究未能在不同的种族人群中复制这些结果。这部分归因于评估患者的特征的变化，以及不同临床医生在不同环境中对变量的可变解释。

Raja Isteri Pengiran Anak Saleha阑尾炎（Ripasa）得分基于15个临床和实验室参数，最近已由Erdem及其同事验证，并与包括Alvarado分数在内的其他3个CPR进行了比较。 Ripasa得分的灵敏度最高（100％，截止值为7.5），而特异性较差（28％）。然而，评分系统的诊断精度几乎是可比的。在Frountzas等人最近进行的一项荟萃​​分析中，从12项研究中摘取数据，Ripasa评分显示出较高的灵敏度（94％vs 69％）和面积曲线（AUC）值（AUC）值（0.94 vs 0.79），并且特异性较低（特异性较低（与阿尔瓦拉多得分相比，为55％比77％）。更重要的是，在这项分析的12项研究中，有十项是在亚洲，中东和拉丁美洲患者中进行的，并证明Ripasa得分在诊断准确性和敏感性方面始终优于Alvarado得分。另一方面，没有一项研究包括非洲患者，西方人口仅进行了两项研究，显示出冲突的结果。

最近的一项研究表明，AA诊断中最可靠的实验室参数主要是“中性粒细胞”，其次是“白细胞增多症”。但是，文献中已经提出了这些预测因子的不同截止值。在一项精心设计的前瞻性盲试验中，Dueholm等人。证明“无阑尾炎”和“阑尾炎”分别为7.1-11 vs 11-16.3的总白细胞计数（WBC）计数（X 109/ L）的四分位间范围（25％-75％）。中性粒细胞的相应数字分别为60-80％和75-88％。作者评估了测试组合的诊断值，并指出使用WBC> 11（x 109/ L）作为截止值的诊断模型具有最高的效率，负预测值为98％。相反，Iyrik等人。结果表明，WBC计数为12（x 109/ L）和73％的中性粒细胞是区分“阑尾炎”和“无阑尾炎”的最佳临界值。值得注意的是，Ripasa评分中白细胞增多的截止值未明确定义，并且不包括参数“中性粒细胞”。因此，鉴于当前的证据，我们想对Ripasa分数进行一些修改，以提高特异性并使其更简单，可重现和适用于繁忙的临床环境。

方法假设和目标假设是，对与种族差异有关的CPR的表现有更好的了解可能会提高其诊断价值，并且可能在避免不必要的操作中发挥作用，从而降低阑尾切除术率负面的阑尾切除术和改善患者的结果。

这项研究的主要目的是在拉丁美洲人口中对Ripasa得分进行修改，并在其他3个其他族裔人口（欧洲，非洲和南亚）中验证修改后的Ripasa（Modris）得分。为了进行比较，还将分析原始Ripasa和Alvarado分数的性能。

次要目标是：

• 根据接收器操作特征（ROC）曲线的最佳截止，确定每个CPR的特异性（诊断非伴随性炎的能力）和对每个CPR的敏感性（诊断急性阑尾炎的能力）。
• 为了确定每个CPR的失败率，定义为分层为确实患有阑尾炎的“低风险”组的患者的比例（负预测价值的相互性）。
• 评估术后结局，包括阴性阑尾切除术率，在每个CPR归类为“低风险”的患者中。因此，将提出一种算法，用于管理每个种族的低风险患者。

研究环境和参与者的这项潜在的多中心队列研究，研究对象的招募将在2019年11月1日至2020年5月31日的研究期间在6个国家的参与中心进行。族裔群体：起源于尼日利亚和苏丹的“非洲”，来自墨西哥的拉丁美洲，“南亚”，起源于印度和巴基斯坦，以及来自西班牙的“欧洲”。

伦理和知情同意，这项研究是根据赫尔辛基宣言进行的。参与研究并不反对与RIF疼痛患者的一般手术治疗更大或不同的风险。为了确保数据匿名，主要数据经理不会收集任何患者可识别的信息。该研究方案得到了试验协调中心医学伦理委员会的批准（苏丹医院，ID：201903311）。在其他国家，当地的首席研究人员负责在适当的情况下安排研究伦理委员会或机构批准。该研究已在ClinicalTrials.gov数据库中注册（ID：NCT04207645）。

在研究期间，患者的患者管理和随访，对患者进行操作的决定将取决于外科医生的判断，成像发现或两者兼而有之，而不是任何阑尾炎评分结果。除主要研究人员外，所有参与数据收集的研究人员将对正在评估的三个CPR视而不见。这是为了确保对预测因素的评估视为结果。使用标准化病例报告表格在初次评估期间，将在初步评估期间前瞻性收集患者的临床数据。其中包括人口统计学，临床发现，实验室研究，成像研究，手术细节和术后课程。所有患者，包括保守管理的患者，都将进行1个月的跟踪，以评估术后不良事件，或者是否需要进行后续操作。

患者将分为两组：“无阑尾炎”组包括保守管理的患者，进行了阴性的阑尾切除术或除了AA以外的其他诊断，“阑尾炎”组包括组织学确认的AA的患者。

简短中心调查：

在每个参与中心，一名顾问外科医生已经完成了一项简短的调查，该调查有关其医院中RIF疼痛患者的服务特征和管理途径。

定义：

• 急性阑尾炎严格定义为急性炎症的存在，即阑尾的肌肉肌中的多形核浸润。
• 复杂的阑尾炎：定义为组织学或术中的坏疽性阑尾炎，穿孔性阑尾炎和阑尾炎，具有脓肿或周围性肿块。
• 尿液分析：没有红细胞，WBC或细菌。
• 30天的不良事件：其中包括伤口感染，腹腔内/骨盆脓肿，术后成像外观外，重新干预，再入院或意外的不良后术后发生术后30天内入院手术后。

预测因子变化：

• 省略“ Rovsing's Sign”和“外国民族身份证”。以前的临床标志是主观的且耗时的，作者已经包括了后者的参数，因为在紧急情况下没有免费获得医疗服务的外国国民比例很高。这些情况不适用于许多其他国家。此外，在两项之前的两项研究中省略“外国民族身份卡”参数并没有对结果产生不利影响。
• 包括“中性粒细胞百分比”作为新CPR的预测因子，具有良好的预测值（0.91），具有公平的敏感性（0.71）。我们假设这种增加将增强诊断准确性。
• 总共将使用14个候选预测指标来构建Modris评分。

样本量计算研究人群包括开发和内部验证队列（拉丁美洲组），以及3个外部验证队列（欧洲，南亚和非洲群体）。在四个组中的每一个中，样本量计算将基于计划的临时分析，该分析将在试验开始时进行，并将涉及前200名患者。这项内部试点研究的患者将包括在验证队列中。在拉丁美洲组中，将根据事件数量的计算确定最终候选预测因素的数量，这是为了验证大于20的每个事件的率。在每个外部验证队列中，算法，基于Palazon-Bru等人最近描述的二元逻辑回归模型，将用于估计Modris评分外部验证所需的样本量。该方法使用平滑的曲线而不是风险分类，从而为结果提供了更大的有效性。根据调查的结果，预计每个地理区域中的中心（每个地区为5-11个中心）将捕获每月60-200例RIF疼痛患者。招聘将在每个区域继续进行，直到达到估计的样本量为止。

统计分析将使用SPSS版本22.0（IBM Corp。，Armonk，NY，美国）和R 3.5.1（统计计算基础，奥地利维也纳）进行统计分析。数据的正态分布将使用直方图的目视检查评估。正态分布的数据将以标准偏差（SD）表示为平均值，非正常分布的数据将以四分位间范围（IQR）表示为中位数。分类变量将作为计数和比例提出。组之间将使用参数和非参数测试进行比较。 p <0.05的两侧显着性水平将被认为具有统计学意义。将探索丢失的数据，如果百分比超过10％，将进行链式方程式的多元插补。

MODRIS评分的开发和内部验证：四个连续预测因子（年龄，温度，WBC计数和中性粒细胞百分比）将转换为基本的立方花纹，以确定这些预测因子的功能形式涉及结果风险。所有候选预测因子，包括连续预测变量的所有花键转换，都将包括在逻辑回归模型中，然后将基于似然比测试（P <0.25）的向后消除方法选择最终预测指标。此外，性别将作为所有症状和体征的变量和相互作用项。该模型将使用Framingham心脏研究方法来适应评分系统。 Modris评分将通过带有1000个随机样本的自举技术进行内部验证。歧视将通过计算接收器 - 操作器特征曲线下的面积进行评估，而校准将通过构造平滑曲线获得。

外部验证：Modris分数将在3个族裔中进行外部验证。同时，将确定Ripasa和Alvarado分数的歧视，并将使用DELONG检验来比较3个CPR的AUC之间的差异。 ROC分析将用于计算每个种族中3个CPR的最佳截止值。还将计算特异性，灵敏度和负预测值。根据最佳临界值，将将患者分为“低风险”和“高风险”组。理想的CPR将达到最高特异性，同时在低风险组中保持负预测值为≥95％。 CPR之间将比较“低风险”组的术后结果。此外，将进行特定于性别的分析，以评估每个性别组中CPR的性能。

讨论当前的研究旨在在外部验证Modris评分，并使用一个大型的，前瞻性的国际同伙将其与原始的Ripasa和在3个不同种族中广泛使用的Alvarado分数进行比较。尽管以前的几项研究已经验证了后两个CPR，但大多数研究要么具有不足的功率，要么具有回顾性设计。

在欧洲最近的一项多中心研究验证了12个CPRS的AA，成人阑尾炎和阑尾炎炎症反应（空气）评分是表现最好的人。然而，两个分数都需要C反应蛋白（CRP）的计算测量。我们没有在Modris分数中包括CRP级别，这使得在低资源设置中特别有用，诊断调查的访问有限。尽管它与疾病的严重程度和术后并发症息息相关，但单个CRP读数仅具有适度的阳性预测能力，并且其在改良的Alvarado评分中作为辅助测试并不能提高得分系统的诊断准确性。此外，MODRIS分数保持Ripasa分数的优势，例如仅在一个时间点需要计算，不需要特殊的临床经验，并包括性别因素，从而确保女性假阳性较低的AA率患者与阿尔瓦拉多得分相比。

对临床实践的影响先前的报告表明，与发达国家所描述的相比，资源有限的发展中国家的AA具有不同的疾病特征。它与确定的手术护理，明显的发病率和不良预后的延迟有关，部分归因于发达国家的差异差异诊断范围要广泛，导致未能尽早诊断病情。在另一方面，Scarborough等人。比较了接受AA阑尾切除术的非洲和白人患者的术后结局。分析表明，黑人种族与严重和整体术后并发症的发生率增加有关。作者认为，黑人可能会延迟诊断或治疗阑尾炎相对于白人。几位作者提倡临床预测规则，这是通过促进初级医生临床决策来改善AA结果的建议策略之一。优化不同种族中CPR的诊断价值可能有助于提高怀疑是AA的患者的护理和有效性的质量和安全性，尤其是在非洲患者和资源构成环境中。

该研究的多中心设计的性质以及不同中心患者的可变临床和实验室评估的局限性，预计观察者间的可变性将存在于数据集中，这可能会影响研究的内部有效性。但是，通过从有限数量的国家招募中心来最大程度地减少这种固有的偏见，这些国家可能遵循类似的AA管理临床途径。数据收集将使用旨在在患者床边完成的标准化表格进行，以减少测量和回忆偏见。该研究的另一个局限性是，随访限制为入院指数后30天。保守管理的患者可能随后在其他医院或超过30天的随访中进行阑尾切除术。此外，尽管我们试图实现高水平的病例确定，但在研究期间可能会错过少数合格的患者。

• 非洲人
  起源于尼日利亚和苏丹（11个中心）的患者
  干预：诊断测试：修改的Ripasa分数
• 拉丁美洲人
  起源于墨西哥的患者（5个中心）
  干预：诊断测试：修改的Ripasa分数
• 南亚
  起源于印度和巴基斯坦（10个中心）的患者
  干预：诊断测试：修改的Ripasa分数
• 欧洲的
  起源于西班牙的患者（11个中心）。
  干预：诊断测试：修改的Ripasa分数

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纳入标准：

• 所有连续的患者≥16岁，将包括急性右fossa（RIF）疼痛或怀疑急性急性阑尾炎的呼叫外科医生团队。

排除标准：

• 以前的阑尾切除术的病史
• 过去90天的腹部手术
• 慢性腹部病理病史（例如卵巢囊肿，结肠炎..等）
• 腹股沟疝史
• 怀孕