• 不良事件的发生率（I阶段）[时间范围：最多21天]
  使用常见术语标准（CTCAE）版本（V.）5.0标准进行评估。
• 最大耐受剂量（MTD）（I阶段）[时间范围：最多21天]
  MTD将是0/3或1/6受试者经历剂量限制毒性（DLT）的最高剂量水平。数据将使用连续变量和频率的描述性统计概述，离散变量的百分比，并由剂量组提出。
• 总体响应率（ORR）（II阶段）[时间范围：最多2年]
  放射学响应将通过RECIST 1.1标准评估，并将分级为CR，PR，SD和PD。将提供点估计和确切的二项式90％置信区间。

• 总体响应率（ORR）（I期，II期和非BRD4探索队列）[时间范围：最多2年]
  放射学反应将通过实体瘤（RECIST）的反应评估标准进行评估1.1标准，并将分级为完全反应（CR），部分反应（PR），稳定疾病（SD）和进行性疾病（PD）。将提供点估计和确切的二项式90％置信区间。
• 响应持续时间（DOR）速率（I期，II期和非BRD4探索性队列）[时间范围：从CR或PR的时间测量标准（以第一个记录为准）到第一个经常性或进行渐进的日期（以第一个记录为准）疾病是客观地记录的，最多评估了2年]
  Kaplan和Meier的方法将用于估计实现PR或CR的响应持续时间。
• 无进展生存期（I期，II期和非BRD4探索性队列）[时间范围：从研究入学到疾病进展或死亡的鉴定，评估长达2年]
• 总生存率（OS）率（I期，II期和非BRD4探索性队列）[时间范围：最多2年]
  Kaplan和Meier的方法将用于估计所有患者的总体生存率。
• 药效学参数（I期，II期和非胸腔，非BRD4探索性队列）[时间范围：最多2年]
  将使用配对统计数据（例如Wilcoxon签名的测试）将其与治疗前活检中的那些进行比较。

主要目标：

I.确定甲米酸盐（Molibresib [Molibresib [GSK525762C]）与依托泊苷磷酸盐（依托泊腺）和顺铂（EP）患者（NC）患者的最大耐受剂量（MTD）和建议的2期2剂量（RP2D）。 （I阶段）II。评估利用实体瘤（RECIST）版本1.1标准的响应评估标准的参与者中三重态组合的总体客观响应率（ORR）。 （第二阶段）

次要目标：

I.评估使用RECIST版本1.1标准的参与者中三胞胎组合的初步无进展生存率（PFS），ORR，响应持续时间（DOR）和总生存率（OS）。 （I阶段）II。确定三重态组合的药代动力学（PK）谱。 （I阶段）III。使用RECIST版本1.1标准确定NC参与者的三胞胎的PFS，DOR和OS率。 （II阶段）IV。确认该方案在该患者人群中的安全性和耐受性。 （II阶段）V。评估初步的PFS速率，ORR，DOR和GSK525762C单一疗法的OS速率在一小部分具有非胸腔起源的患者，非BRD4-NUT NC。 （第二阶段）VI。观察和记录抗肿瘤活性。 （第1阶段，第2阶段和非胸腔，非BRD4探索性队列）VII。探索肿瘤组织样品反应和耐药性的潜在生物标志物指标。 （第1阶段，第2阶段和非胸腔，非BRD4探索性队列）

viii。对恶性和正常组织进行分子分析测定，包括但不限于整个外显子组测序（WES）和信使核糖核酸（RNA）测序（RNASEQ），以：

viiia。确定可以分配治疗的任何基因组改变的潜在预测性和预后生物标志物。 （第1阶段，第2阶段和非胸腔，非BRD4探索性队列）VIIIB。使用基因组脱氧核糖核酸（DNA）和基于RNA的评估平台鉴定抗性机制。 （第1阶段，第2阶段和非胸腔，非BRD4探索性队列）IX。为了贡献从识别的生物测量到基因组数据共享（GDC）的遗传分析数据，这是一个注释良好的癌症分子和临床数据存储库，以进行当前和未来的研究。 （第1阶段，第2阶段和非胸腔，非BRD4探索性队列）在全国儿童医院的实验疗法临床试验网络（ETCTN）生物库中。 （第1阶段，第2阶段和非胸腔，非BRD4探索性队列）

大纲：这是Molibresib贝酰酸盐的I期，剂量降低研究，然后进行了II期研究。患者被分配到2个队列中的1个。

第一阶段和II队列：患者每天在第1-14天接受一次口服（PO）（PO）（PO）（pO）（可能会在依托泊苷和顺铂循环完成后切换为第1-21天）。患者在1-3天内还会在60分钟内静脉内接受依托泊苷（IV），并在1-4循环第1天的60分钟内接受顺铂IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复一次治疗。第4周期完成后，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者可能会接受磷酸依托泊苷和顺铂，最多8个周期。

非BRD4探索性队列：患者在第1-21天接受莫比替氏菌PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。经历疾病进展的患者可能会在第一阶段和II阶段与首席研究者一起酌情接受甲米酸酯，依托泊苷磷酸酯和顺铂。

完成研究治疗后，患者进行30天，然后每4周一次，持续2年。

• 转移性螺母癌
• 不可切除的坚果癌

• 药物：顺铂
  给定iv
  其他名称：

  • abiplatin
  • Blastolem
  • briplatin
  • CDDP
  • 顺式 - 二氨基二氯铂
  • 顺式 - 二氯化氯肾上腺素
  • 顺式 - 二手氯铂（II）
  • 顺式 - 二手氯铂
  • 顺式二氯胺铂（II）
  • 顺式 - 柏拉图二氯化物
  • 顺式铂
  • 顺式白斑II
  • 顺式 - 白斑II二氯化物
  • Cismaplat
  • 顺铂
  • 顺铂
  • 顺铂
  • 致命的
  • Citosin
  • cysplatyna
  • DDP
  • Lederplatin
  • Metaplatin
  • Neoplatin
  • 皮龙的氯
  • 皮龙的盐
  • 位置
  • 塑料
  • 高原素
  • 铂金
  • 铂金蛋白-S
  • platinex
  • 白金
  • 铂 - aq
  • 白醇AQ
  • 白酚-AQ VHA Plus
  • 白铂
  • 铂
  • 白金二氯化物
  • 白金
  • 铂金
  • 柏拉图蛋白
• 药物：依托泊苷
  给定iv
  其他名称：

  • 脱甲基表现噬蛋白毒素乙酰葡萄糖苷
  • Epeg
  • lastet
  • 托皮萨尔
  • vepesid
  • VP 16
  • 副总裁16-213
  • VP-16
  • VP-16-213
  • VP16
• 药物：依托泊苷磷酸盐
  给定iv
  其他名称：eTopophos
• 药物：Molibresib
  给定po
  其他名称：

  • GSK-525762A
  • GSK525762
  • I-Bet 762
• 药物：molibresib besylate
  给定po
  其他名称：GSK525762C

• 实验：非BRD4探索性队列（Molibresib，Cisplatin，epoposide）
  患者在第1-21天接受莫比替氏蛋白脂质量QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。经历疾病进展的患者可能会在第一阶段和II阶段与首席研究者一起酌情接受甲米酸酯，依托泊苷磷酸酯和顺铂。
  干预措施：

  • 药物：顺铂
  • 药物：依托泊苷
  • 药物：依托泊苷磷酸盐
  • 药物：Molibresib
  • 药物：molibresib besylate
• 实验：I期和II阶段队列（Molibresib，Etoposide，Cisplatin）
  患者在第1-14天接受莫比替氏蛋白蛋白（可能切换为依托泊苷和顺铂循环完成后的第1-21天）。患者在第1-3天内还可以在60分钟内接受依托泊苷IV，在1-4的1-4循环第1天内60分钟内Cisplatin IV接收依托泊苷IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复一次治疗。第4周期完成后，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者可能会接受磷酸依托泊苷和顺铂，最多8个周期。
  干预措施：

  • 药物：顺铂
  • 药物：依托泊苷
  • 药物：依托泊苷磷酸盐
  • 药物：Molibresib
  • 药物：molibresib besylate

纳入标准：

• 第1阶段，第2阶段和非胸腔，非BRD4探索性队列

• 患者必须基于至少一个以下标准，在组织学或细胞学上确认的坚果癌（NC）：

  • 通过免疫组织化学（IHC）测试在临床实验室改善法（CLIA）认证实验室确定的坚果蛋白（> 50％肿瘤核）的异位表达
  • 通过在杨百翰和妇女医院（BWH）晚期分子诊断中心（CAMD）进行的荧光原位杂交（FISH）确定的螺母基因易位检测
• 参与者必须患有转移性，不可切除的疾病，或者对此方法不太可能赋予生存益处，或者在治疗调查员认为的否则会禁忌。已经进行了手术切除的参与者有资格
• 东部合作肿瘤组（ECOG）的性能状态= <2（Karnofsky> = 60％）的患者> = 16岁，兰斯基> = 50％，如果<16岁
• 参与者必须根据1.1版本标准患有可测量的疾病。如果可以评估，则可以允许参加第1阶段或非BRD4探索队列，而无需测量的疾病，如果他们的疾病可以评估，则可以允许在总体主要研究者的许可下注册（例如骨转移，恶性胸膜酸痛，恶性肿瘤，恶性腹水，
• 吞咽和保留口服药物的能力
• 绝对中性粒细胞> = 1.5 x 10^9/l
• 血小板> = 100 x 10^9/l
• 血红蛋白> = 9.0 g/dl
• 白蛋白> = 2.5 g/dl
• 总胆红素= <<1.5 x年龄正常的机构上限
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 状态乙酰乙酰氨基激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸经氨基氨基氨基酶[SGPT]）= <2.5 X
• 计算出的肌酐清除率> = 60 ml/min（通过使用CKD-EPI方程）
• 凝血酶原时间（PT）/国际标准化比率（INR）= <1.5 x ULN
• 部分凝血石时间（PTT）= <1.5 x ULN
• 左心室射血分数> =正常的下限（LLN）
• 肌钙蛋白T = <ULN
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者在有效的抗逆转录病毒疗法上进行了3个月内无法检测到的病毒载量，只要他们的抗逆转病毒疗法就没有治疗所判断的药物相互作用的潜力研究者
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染患者，如果无法检测到的HCV病毒载量，则有资格。需要进行丙型肝炎（HEPC抗体）测试。丙型肝炎RNA是可选的。但是，必须获得确认性丙型肝炎RNA检测，以便能够因先前解决的疾病而导致乙型肝炎阳性的参与者参加
• 具有先验或并发性恶性肿瘤的患者的自然病史或治疗没有可能干扰研究方案的安全性或有效评估的患者，有资格在第1阶段的一部分中进行治疗，但在第2阶段或非BRD4探索性中没有任何治疗队列

• GSK525762C对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知该试验中使用的化学治疗剂是致死性的，因此具有育儿潜力的女性和男性必须同意从筛查时期开始使用足够的避孕方法（屏障的节育方法；节制） GSK525762C给药完成后的7个月，研究持续时间。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。接受或招募该协议的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及GSK525762C施用后4个月之前使用足够的避孕方法。

  • 对于接受GSK525762C的育儿潜力的女性，所有荷尔蒙的节育手段，例如口服，可注射，皮肤，皮肤，下或局部避孕药是不可接受的节育形式，鉴于其功效与其在与之结合时尚未得到评估。研究药物。 “足够避孕”定义为以下内容：

    • 故障率= <1％的避孕方法。定义为：

      • 宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS），符合<1％的故障率，如产品标签中所述

    • 注意：只有在满足以下标准时才能使用荷尔蒙宫内节育器：

      • 需要男性避孕套，并且
      • 受试者被告知服用GSK525762C时iud的全身激素水平降低的可能性
      • 在女性进入研究之前，男性伴侣灭菌（带有Azoospermia的文献的输精管切除术），该男性是该受试者的唯一伴侣。对于此定义，“记录”是指调查人员/指定人员对主题的医学检查或对学科的病史的研究资格的审查，这是通过对受试者的口头访谈或受试者的医疗记录获得的。

  • 具有育儿潜力的女性伴侣的男性受试者必须使用以下避孕方法之一：

    • 血管切除术，文献适用于Azoospermia或
    • 避孕套的使用加上伴侣使用高效的避孕药（= = <1％的每年失败率），例如宫内设备或系统，或诸如避孕的雌激素植入物，雌激素和孕激素口服避孕药，可注射的孕激素，避孕药，避孕的阴道，环或经皮避孕片
• 在学习中最后剂量后的16周内，男性受试者不应捐赠精子。最后剂量研究药物后，其伴侣或怀孕的男性受试者必须继续使用避孕套16周
• 理解能力以及愿意签署书面知情同意文件（或父母或合法授权代表，如果很少）
• 生育潜力的妇女必须在开始治疗后的7天内进行阴性怀孕测试
• 尚未接受细胞毒性化学疗法，口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或小分子疗法的参与者，或者在第一次剂量的研究药物或5个半衰期（以较短者为准）之前的2周内进行免疫疗法。先前的EP疗法无需清除。对于先前的GSK525762C治疗，对于入学剂量升级或研究的第2阶段的患者来说，无需清除。
• 完成辐射后至少1周可以参加之前接受过放射治疗的参与者
• 手术后至少3周可以参加大手术的参与者
• 根据治疗研究者的判断，任何与治疗相关的毒性都必须解决为= <1级或基线（除了脱发，周围神经病或皮疹以外，将允许在= <2级）。如果总体研究者的毒性通常不归因于GSK525762C，则可以允许其他主要治疗的2级毒性。只要参与者符合所有其他资格标准，归因于当前EP疗法的毒性被排除在这项要求的参与者中。
• 非胸腔，非BRD4探索性队列
• 参与者必须缺乏通过在BWH CAMD上进行的鱼类测试确定的BRD4-NUT重排

排除标准：

• 第1阶段，第2阶段和非胸腔，非BRD4探索队列。

• 患有已知未处理的中枢神经系统（CNS）转移的参与者。具有中枢神经系统转移病史的患者符合条件，只要符合以下标准：

  • 中枢神经系统以外的疾病存在
  • 从与治疗相关的急性毒性中恢复到= <不良事件（CTCAE）1级或基线的常见术语标准（脱发除外），而无需在过去7天中升级皮质类固醇剂量
  • 当前服用酶诱导抗惊厥药（EIAC）的受试者必须在第一次剂量的研究药物之前过渡至至少14天或5个半衰期的非酶诱导抗惊厥药
  • 没有症状或未经治疗的瘦脑脑转移或脊髓压缩
• 归因于研究剂的化学或生物学成分的化合物的过敏反应史（例如，GSK525762C的苯二氮卓类药物）一旦参与
• 不受控制的发生间疾病包括但不限于：需要全身性治疗，有症状的充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律失常，心律失常或精神病疾病/社交状况的持续或活跃感染，这些疾病会限制遵守研究要求
• 治疗研究者认为，可能影响口服药物吸收的任何胃肠道（GI）疾病，例如吸收不良综合征或主要的肠或胃切除术
• Fridericia的校正公式（QTCF）> 450毫秒筛选心电图（ECG）
• 接受任何其他研究代理的患者
• GSK525762C主要由CYP3A4代谢；因此，除非有医学上有必要，否则应避免使用强大的CYP3A4抑制剂或诱导剂。由于这些代理商的清单正在不断变化，因此定期咨询经常升级的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将就与其他代理人互动的风险进行咨询，以及如果需要开处方新药，或者如果患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为GSK525762C是一种BET抑制剂，具有致畸性或流脂能力的潜力。因为在母亲接受GSK525762C治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受GSK525762C治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他代理
• 接受治疗剂量抗凝治疗的患者（例如华法林，低分子量肝素[LMWH]或新型口服抗凝剂）不符合资格。允许使用低剂量（按标准实践）（例如低分子量肝素（LMWH），直接凝血酶抑制剂）或XA抑制因子抑制剂等预防性抗凝作用（按标准实践）
• 已知需要同时使用非甾体类抗炎药（NSAIDS）的患者，除非NSAIDS与其他镇痛药或高剂量阿司匹林相比受益（每天允许每天100毫克阿司匹林PO）
• 在过去6个月中

• 心脏异常如下所示：

  • 临床上显着的传导异常或心律不齐。注意：在研究进入之前，任何具有临床意义的心电图评估都应由现场心脏病专家审查
  • 具有节奏的心室节律限制ECG分析的心脏起搏器或除颤器的存在
  • 纽约心脏协会（NYHA）定义的历史或当前> = II类充血性心力衰竭的证据
  • 急性冠状动脉综合征的史（包括不稳定的心绞痛和心肌梗塞），冠状动脉成形术或支架在过去3个月内。具有持续抗血栓治疗的支架史的受试者（例如，氯吡格雷，prasugrel）将不允许参加
  • 临床意义的心脏肿大，心室肥大或心肌病
• 第1阶段或第2阶段
• 为了注册剂量升级或研究的第二阶段部分：目前正在接受EP或GSK525762C的患者或过去接受EP或GSK525762C的患者，必须是候选人以协议定义的剂量水平和时间表接受研究代理人由治疗调查员判断。以前需要减少其EP或GSK525762C剂量的患者由于无法接受的毒性而归因于该药物的毒性。
• 患者必须是候选人，以根据治疗调查员判断的根据机构实践标准和/或食品药品监督管理局（FDA）套件插入的候选者
• 非胸腔，非BRD4探索性队列
• 对于非BRD4探索队列的入学人数：先前接受过BETI治疗的患者，包括但不限于以前的GSK525762C治疗。对于尚未接受GSK525762C治疗但在总体主要研究人员批准的情况下，尚未接受治疗但接受过不同BETI治疗的患者可能会允许例外
• 对于非BRD4探索队列的入学：起源于胸腔腔的疾病患者。对于疾病起源不确定的转移性疾病患者