原发性胶质母细胞瘤（GBM）患者的死亡率和发病率很高。即使接受最佳常规疗法（手术，放射线和化学疗法），大多数中位存活率也少于2年。一年的无进展生存率（PFS）小于20％。最近，免疫疗法是从已发表的实验数据和临床试验的证据中对GBM的一种新的有希望的疗法。

但是，免疫治疗的结果仍然是模棱两可的。免疫治疗的临界点受肿瘤微环境的强烈影响。例如，到目前为止，发现免疫检查点抑制剂（例如编程细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）通过PD-1/PD诱导CD8 T细胞耗尽-L1反应。不幸的是，GBM细胞始终具有较高的PD-L1表达。这意味着T细胞的PD-1水平较高表明GBM肿瘤细胞的免疫抑制较高。

在研究人员的临床前研究中，发现最好的鼠存活率是树突状细胞（DC）与抗PD-1疗法的组合结果，而抗PD-1疗法仅比DC治疗的疗法更好。从以前经过ADCV治疗的患者中，PD-1/CD8的中位数为0.21。当PD-1/CD8比小于0.21时，该患者的定义与PD-1水平低。

从研究人员以前的经验来看，PD-1/CD8比率较低的患者的总生存率（OS）要比ADCV治疗中的PD-1/CD8比率高的患者高得多。另一方面，它表明OS和PFS与DC免疫疗法期间的PD-1水平有显着的反向相关。考虑到患者的需求和益处，建议在低PD-1表达GBM患者的常规治疗中添加新的自体树突状细胞疫苗（ADCV01），并评估其安全性和功效。

在这项研究中，只有新诊断的原发性GBM（野生型异氯酸盐脱氢酶1，IDH-1）患者才能参加该临床试验。除了符合任何排除标准的情况下符合所有纳入标准外，患者还将进行肿瘤切除率，少于残留肿瘤大小的25％，然后接受组织学分析。根据2016年中枢神经系统肿瘤的分类以及PD-1和CD8的表达水平的截止标准（PD-1）（PD-1 /CD8比率小于0.21）将被筛选，以获得参与这项研究的资格，并且还将确定MGMT状态。

肿瘤切除后，所有合格的患者将接受标准放疗（RT）加替莫唑胺（Temodal，TMZ），然后进行TMZ辅助治疗。在本研究中，分配给研究组的患者将接受ADCV01给药作为附加治疗方法。

这项研究旨在将ADCV01的合格患者视为附加免疫疗法以及手术后GBM治疗，并根据不平衡的分配中的PFS将治疗与常规疗法（RT加标准TMZ化学疗法）进行比较（研究组（研究组） ：对照组= 2：1）。肿瘤切除后，分配给对照组的患者将接受RT加上TMZ，然后进行预定的评估就诊。对于分配给研究药物组的患者，除常规治疗外，还将进行10剂ADCV01（2±0.5×10^7细胞/剂量）的标准。

肿瘤反应的评估基于[高级神经胶质瘤的更新响应评估标准，神经肿瘤学（RANO）的反应评估]，由现场研究者和盲目的独立中央审查（BICR）评估。如果需要，通过现场神经外科医生评估了解压缩颅骨术的重复手术，以减轻脑内压力增加（IICP）或两组允许救生。但是，在这项研究中，将允许复发性肿瘤的重新手术。

如果考虑到总RT累积时，将在肿瘤复发（总剂量60 Gy）时给出RT。在这项研究中，伽玛刀不会用于复发性肿瘤，这与以前的研究不同。

无论两组中是否接受重新操作，TMZ治疗都将转移到抗血管生成疗法（Avastin®）10 mg/kg/2周后，患者患者复发GBM后，将转移到6剂中。伪产生可能导致治疗过早终止或不必要的延迟手术。因此，建议将辅助TMZ持续至少3个周期（以及在辅助TMZ时期的前三个月中的ADCV01处理），此后其他成像技术（例如，GDENHANCANCH MRI和质子磁共振镜头）应进行用于确定进展。每当复发时都不会连续使用TMZ。在此期间，治疗课程已完成。

如果在完成10剂ADCV01治疗之前发生了分配给研究组的患者的复发性GBM，则将通过其余的ADCV01进行治疗，并完成原定的治疗方法。

在这项II阶段研究中，将招募24名合格的初级GBM患者，其中PD-1/CD8比率较低。 ADCV01和常规疗法的组合将有16例患者，并且只有8例常规治疗患者。在这项试验中，将在II阶段研究结束时评估通过一年PFS率测量的ADCV01的治疗功效。由于PFS是来自91个临床试验的基于文献的荟萃分析在GBM中总体生存的替代终点，因此1年的PFS率将是GBM临床试验的主要终点。

这项研究是由开放标签和随机平行组设计的。迄今为止，直到2017年在ClinicalTrials.gov上发布的GBM的DC进行了34次临床试验，由双盲方法设计了5/34个试验，由单盲盲法设计了2/34个试验，由Open-Label进行了27/34的试验（由Open-Label进行的大多数试验（请参阅参考文献临床。开放标签的另一个原因是对照患者的格式是一种侵入性手术。 GBM是一种不容易治愈的疾病。 MGMT甲基化患者的存活率比非甲基化患者更好。在此试验中，将在所有肿瘤标本中评估MGMT状态以进行进一步的亚组分析。

• 研究小组
  ADCV01是由患者自身肿瘤抗原刺激的自体树突状细胞（DC）。总计10剂量（1 mL/剂量； 2±0.5×10^7细胞/剂量）的ADCV01将向分配给研究组的患者进行。 ADCV01每周一次将ADCV01用于双侧下颌骨下区域淋巴结（一半的ADCV01的体积的一半），用于前4剂，并且每两周将进行以下2次治疗。最后4次治疗将每4周进行一次。
  干预：生物学：自体树突细胞
• 控制组
  肿瘤切除后将进行常规治疗（RT和化学疗法），然后进行大约8周的间隔进行评估。
  干预：生物学：自体树突细胞

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纳入标准：

第一阶段（预筛查）

1. 患者在脑肿瘤切除手术时患者≥20岁，≤75岁。
2. 新诊断为单一的，主要，IV级，胶质母细胞瘤（位于脑干或小脑除外）的患者计划接受开裂术肿瘤切除术，并愿意保留能够产生ADCV01的切除的肿瘤细胞。
3. 患者通过神经运动进行肿瘤切除，而无需接受任何颅内植入疗法（例如，BCNU晶片）。
4. 只有一个GBM肿瘤数。
5. 患者必须能够理解和签署知情同意文件，并了解研究的研究性质。
6. 根据调查员的判断，预期的预期寿命> 12周。
7. 筛查前访问时具有稳定的生命体征和KPS≥70的患者。

8. 在筛查前访问中具有足够肾功能的患者：

   血清肌酐<1.8 mg/dl;肌酐清除> 30 ml/min

9. 在筛查前的访问中具有足够肝功能的患者：

   正常（ULN）的AST，ALT和ALP≤3×上限；总胆红素<3 mg/dl

10. 凝结凝结时间和激活的部分血小板胶质素时间≤1.5×ULN的患者在筛查前访问时

11. 在预筛查和治疗之前具有足够造血功能的患者

    1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,000细胞/μL
    2. 血小板≥100,000计数/μl
    3. 总白细胞（WBC）≥2,000细胞/μL
    4. 血红蛋白≥8g/dl

12. 所有具有育儿潜力的男性和女性患者（在更年期之后的青春期至2年之间）必须进行性欲，并愿意在筛查前至少1个月继续使用医学上可接受的节育形式（该时期将会延长至3个月的口服避孕方法）。患者应使用适当的避孕方法，如下所示，直到最后一次剂量的ADCV01给药后6个月。

    1. 总的禁欲（当这与受试者的首选和通常的生活方式一致时。周期性禁欲（例如，日历，排卵，排卵后的热症状方法）和戒断是不可接受的接触方法）。
    2. 在研究治疗给药前至少6周之前，女性灭菌（具有手术双侧卵巢切除术，进行或不进行子宫切除术）或输卵管结扎。仅在卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生殖状态通过随访激素水平评估证实。
    3. 男性灭菌（至少在筛查前6个月）。对于研究中的女性受试者，血管切除的男性伴侣应成为该学科的唯一伴侣
    4. 以下任何两个列出的方法的组合：

    （d.1+d.2或d.1+d.3，或d.2+d.3）：d.1使用口服，注入或植入的避孕方法或其他形式的激素避孕方法可比较的功效（失败率<1％），例如激素阴道环或透皮激素避孕。 D.2放置宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS）。 d.3避孕方法：避孕套或闭合帽（隔膜或颈椎/金库帽），带精子泡沫/凝胶/胶片/胶片/胶片/奶油/阴道栓剂。

13. 患者同意按照临床方案计划符合治疗计划。

    除了符合I期中的标准外，第二阶段（筛选/随机化）还应符合该标准，以便在研究中保留。

14. 患者切除的脑肿瘤是IDH-1野生型胶质母细胞瘤的病理证实的病例，并且患者愿意在筛查/随机访问时进行单核细胞收集的刻度。
15. 在筛查/随机访问中，确认患者切除的脑肿瘤的PD-1+/ CD8+比率较低（比率<0.21）。
16. 如神经外科医生和/或放射科医生所评估的，残留在手术后脑MRI上的残留肿瘤（在手术后2天内）对比度增强的肿瘤。

排除标准：

第一阶段（预筛查）

1. GBM数量不止一个
2. 在筛查前4周内参加了其他研究研究的患者
3. 患有已知或怀疑对ADCV01或其赋形剂过敏的患者
4. 具有高敏反应史（例如，荨麻疹，过敏反应，包括过敏反应，有毒表皮坏死和史蒂文斯 - 约翰逊综合征）的患者对达卡巴嗪（DTIC）或任何替莫佐胺和Bevacizumababimabibide和bevacizumababizumabibabibabiziide comportion
5. 患者患有急性传染病或急性心血管疾病；在过去的6个月中，在临床上表现出心肌不足或心肌梗塞病史；或具有病史支持的主动不受控制的动脉高血压。
6. 患者具有临床上显着的免疫受损病（与使用皮质类固醇相关的疾病）是人类免疫缺陷病毒阳性（抗HIV和核酸测试）或需要全身免疫抑制治疗的疾病。
7. 患有活性风湿病或其他胶原蛋白血管疾病的患者，或患有自身免疫性疾病或自身免疫性神经系统疾病的已知病史（例如，吉兰 - 巴雷综合症）。白癜风，1型糖尿病的患者，由于自身免疫性疾病引起的甲状腺功能减退症，仅允许需要激素替代疗法。
8. 牛皮癣患者需要全身治疗，或者在存在外部触发的情况下预计会复发
9. 患有梅毒，急性HBV，HCV（肝炎载体除外），HTLV-I/II，CMV的患者或人类可传播海绵状脑病（TSE）的风险增加（或已诊断出）；包括Creutzfeldt-Jakob病（CJD）
10. 患有与出血或复发性血小板事件相关的凝血障碍史的患者
11. 患者患有医疗，社会或心理因素干扰研究的依从性
12. 哺乳，怀孕或计划怀孕的女性患者
13. 由于任何原因无法接受MRI
14. 除神经瘤以外的其他恶性肿瘤病史，在筛查前的过去5年中不稳定（知情同意书签署日期）

15. 患者不适合参加调查员判断的试验。第二阶段（筛选/随机化）

    如果患者符合以下任何标准，则该患者将不再有资格参加该研究：

16. 高PD-1+/CD8+比率≥0.21的GBM患者
17. GBM突变IDH-1患者
18. 残留肿瘤体积超过术前肿瘤大小的25％。