• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最多48个月]
  研究入学后的时间长度是患者生活而没有经历疾病进展的v1.1。进行性疾病（PD）：目标病变的直径总和增加≥20％，以最小研究总和为参考（如果研究最小的话，则包括基线总和）。总和还必须证明绝对增加≥5mm。外观≥1新病变被认为是进展。
• 总生存（OS）[时间范围：最多48个月]
  研究入学后的时间长度，患者还活着。
• 经历了归因于治疗的不良事件的参与者人数[时间范围：最多48个月]
  可能与研究治疗相关的不良事件的参与者（每CTCAE v5.0）将按类别，等级和相关性来表达。

• 淋巴细胞细胞状态的变化[时间范围：最多48个月]
  与治疗相比，在治疗前血液中T细胞增殖的百分比（细胞数量增加）。 T细胞增殖与抗肿瘤反应有关。
• 淋巴结淋巴细胞中线粒体功能的恢复（更改）[时间范围：最多48个月]
  与治疗后，治疗前淋巴结淋巴细胞（位于肿瘤内）中线粒体恢复的百分比。功能性线粒体最终可能导致癌细胞中对当前抗癌药的难治性的凋亡。
• 外周血淋巴细胞中线粒体功能的恢复（更改）[时间范围：最多48个月]
  与治疗相比，治疗前外周血淋巴细胞中线粒体恢复的百分比恢复百分比。功能性线粒体最终可能导致癌细胞中对当前抗癌药的难治性的凋亡。
• 口头和凳子微生物组[时间范围：最多48个月]
  使用ANCON方法将表征反应者和非反应者之间的口服和粪便微生物组组成的差异。 ANCOM说明数据中的基础结构，可用于比较两个或多个人群中微生物组的组成。

转移性疾病患者的预后仍然很差。免疫疗法在癌症治疗中的使用是基于这样的前提，即肿瘤通过被识别为自我而不是非自我来逃避内源性免疫反应。免疫调节剂在难治性实体瘤患者中的最新成功提供了证明免疫系统激活作为治疗方式的疗效的概念。肿瘤使用不同的机制产生免疫抗性。免疫疗法的目的是抵消这些耐药机制，从而使内源性免疫系统拒绝肿瘤。抗药性机制之一是肿瘤缺氧

这项研究旨在检查二甲双胍和罗格列酮是否会减少肿瘤氧的消耗量，从而产生低氧T细胞环境，并对TME进行药理学重塑，从而导致恢复的抗肿瘤T细胞效应功能，并因此将与抗PD协同作用。 -1 mAb产生的响应速率比单独使用抗PD-1 MAB更高。 IF将二甲双胍或罗格列酮添加到抗PD-1 MAB治疗的安全性和耐受性将评估。

符合条件的患者将进行治疗前活检，然后将其随机分为三个臂之一：1。抗PD-1 MAB +二甲双胍500mg PO BID 2.单独使用抗PD-1 MAB或3.抗PD-1 MAB加上玫瑰花litazone 4mg po qdaily。患者将在治疗5周（+/- 7天）后进行治疗后活检，然后继续治疗长达2年，或直到疾病的进展或不可接受的毒性进展为止，以首先发生。

• 黑色素瘤
• 肾细胞癌
• NSCLC
• 肝细胞癌
• 尿路上皮癌
• 胃腺癌
• HNSCC
• 食管腺癌
• 微卫星不稳定性高固体恶性肿瘤

• 药物：nivolumab或pembrolizumab（取决于批准的指示）
  抗PD-1 MAB（单克隆抗体）
  其他名称：Opdivo（Nivolumab）或KeyTruda（Pembrolizumab）
• 药物：二甲双胍
  直接或间接作用于肝脏以降低葡萄糖的产生，并作用于肠道，以增加葡萄糖利用，增加GLP-1并改变微生物组。
  其他名称：Glucophage，Glucophage XR，Fortamet和Glumetza
• 药物：罗西列酮
  噻唑烷二酮类抗糖尿病剂的成员通过提高胰岛素敏感性来改善血糖控制。 Rosiglitazone是过氧化物酶体增殖物激活受体伽马（PPARγ）的高度选择性和有效的激动剂。
  其他名称：Avandia

• 实验：抗PD-1 MAB（Nivolumab或Pembrozilumab）加上二甲双胍

  Nivolumab（480mg IV Q 4周）或Pembrozilumab（200mg IV Q 3周） - 取决于批准的指示。 （如果两种药物均被批准用于疾病适应症，则选择是由研究人员酌情决定的）

  二甲双胍-500毫克嘴每天两次

  干预措施：

  • 药物：nivolumab或pembrolizumab（取决于批准的指示）
  • 药物：二甲双胍
• 实验：抗PD-1 mAb（nivolumab或pembrozilumab）加上金列酮

  Nivolumab（480mg IV Q 4周）或Pembrozilumab（200mg IV Q 3周） - 取决于批准的指示。 （如果两种药物均被批准用于疾病适应症，则选择是由研究人员酌情决定的）

  罗西列酮-4毫克每天嘴一次

  干预措施：

  • 药物：nivolumab或pembrolizumab（取决于批准的指示）
  • 药物：罗西列酮
• 主动比较器：抗PD-1 MAB（Nivolumab或Pembrozilumab）
  Nivolumab（480mg IV Q 4周）或Pembrozilumab（200mg IV Q 3周） - 取决于批准的指示。 （如果两种药物均被批准用于疾病适应症，则选择是由研究人员酌情决定的）
  干预：药物：Nivolumab或Pembrolizumab（取决于批准的指示）

纳入标准：

1. 在组织学或细胞学上确认的晚期黑色素瘤，肾细胞癌，NSCLC，HCC（仅儿童PUGH A类），MSI高实体瘤，尿路上皮癌，GE连接/胃腺癌或HNSCC，或HNSCC的当前护理标准治疗的护理标准治疗疾病将与pembrolizumab或nivolumab单一疗法有关。
2. 用于预处理的可及肿瘤（基线）和治疗后活检。肿瘤必须用于核心或手术活检（切除/切开），FNA不足
3. 年龄≥18岁
4. 基于1.1，至少具有一个可测量的疾病区域（靶病变）。
5. ECOG性能状态0-2

6. 患者必须具有正常的器官和骨髓功能，如下所示：

   绝对中性粒细胞计数≥1,500/mcl血小板≥100,000/mcl总胆红素≤机构上限（ULN）AST（SGOT）/ALT（SGPT）/ALT（SGPT）≤2.5×机构ULN肌醇清除率≥40min/1.73 m2

7. 在接受第一次剂量的研究药物之前的7天内，生育潜力的女性应在7天内患有阴性尿液或血清妊娠。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
8. 在研究药物最后剂量后的120天内，在研究过程中，应使用一种生育潜力的女性受生育潜力的女性。有生育潜力的妇女是那些未经手术灭菌或未在1年内没有月经的妇女。
9. 男性受试者应同意使用足够的避孕方法，从最后一次剂量研究治疗后的120天开始研究治疗。
10. 理解能力和愿意签署书面知情同意文件
11. 如果已知有先前的脑转移，则不得在MRI/CT评估中具有主动（肿大和/或有症状性病变）脑部疾病的证据。
12. 目前不需要处方药进行糖尿病治疗的II型DM患者，并且在研究治疗开始后的60天内尚未接受二甲双胍，胰岛素，磺酰氟烷或噻唑烷二酮。

排除标准：

1. 先验抗PD-1或抗PD-L1 mAb治疗
2. I型DM的患者或任何接受二甲双胍，胰岛素，磺酰氟烷或噻唑烷二酮的患者在开始治疗后60天内出于任何原因。
3. 怀孕或母乳喂养。生育潜力（WOCBP）的妇女必须采用可接受的节育方法来防止怀孕。在研究入学之前，必须告知WOCBP在试验期间避免怀孕的重要性以及无意怀孕的潜在危险因素。此外，必须将参加这项研究的男性告知任何育儿潜力的性伴侣的风险，并应采用有效的节育方法。
4. 所有WOCBP必须在首次接受研究产品之前的7天内进行负妊娠测试。如果妊娠试验为阳性，则不得接受研究产品，并且不得参加研究。
5. 患有活跃的自身免疫性疾病，需要在过去3个月内进行全身治疗或临床上严重的自身免疫性疾病的史或需要全身类固醇或免疫抑制剂的综合征。白癜风，坟墓疾病或牛皮癣的受试者不需要全身治疗或解决儿童哮喘/特会的患者是该规则的例外。需要间歇性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。甲状腺功能减退症的受试者对激素替代或Sjogren综合征的稳定受试者不会被排除在研究之外。
6. 不受控制的心脏病病史（例如，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心肌梗死在前6个月内）
7. 有症状的心力衰竭或纽约心脏协会III类或IV心力衰竭
8. 精神病或其他社会问题限制合规性
9. 有非感染性肺炎的病史，需要类固醇，间质肺病的证据或目前活跃的非感染性肺炎。
10. 在研究治疗的第1天前14天内，用未批准或研究药物进行治疗。
11. 除了经过足够治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，子宫颈癌或前列腺癌外，两年内先前的恶性肿瘤。
12. 有任何情况，治疗或实验室异常的历史或当前证据，可能会使试验结果混淆，干扰对受试者在整个审判期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来。
13. 具有人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2抗体）的已知史。 Per病史评论
14. 对二甲双胍，罗格列酮，pembrolizumab或nivolumab的超敏反应
15. 无法吞下药丸
16. 每天5或更多酒精饮料的任何类型或习惯摄入的酸中毒病史。
17. 需要用利福平或吉菲比罗齐以其他医疗状况进行主动治疗的患者。