• 病理缓解率[时间范围：从基线到6周计划的切除的肿瘤部位，在第6周手术中]
  在第6周手术中，计划切除的肿瘤部位完全没有残留黑色素瘤细胞的患者比例。
• 抗肿瘤免疫反应[时间范围：基线，第1周第6周]
  T细胞肿瘤浸润，肿瘤PD-L1表达，黑色素瘤抗原表达，调节性T细胞的存在，免疫抑制细胞因子，VEGF信号传导和调节肿瘤脉管系统的变化。

• 客观临床（恢复）反应率[时间范围：从基线到6周]
  与每个治疗部门的基线相比，在6周时具有完整和部分反应的患者比例的比例。
• 代谢反应率[时间范围：从基线到6周]
  与每个治疗组的基线相比，通过PET扫描评估的完全和部分代谢反应的患者比例的比例。
• 无复发生存[时间范围：5年]
  从研究进入后6周，患者从手术中脱离手术的时间。
• 无与伦比的生存[时间范围：辅助治疗结束后的1、2、3、4和5年]
  从辅助治疗期结束时，在研究治疗期间没有疾病复发并且不需要新的黑色素瘤治疗的患者比例。
• 总体生存[时间范围：5年]
  从学习之时起还活着的患者比例
• 后手术感染的发病率[时间范围：6周]
  需要静脉内抗生素和/或伤口引流的手术后感染后感染后感染后感染后感染的患者数量（以及发作发作的数量）。
• 后手术血清瘤形成的发生率[时间范围：6周]
  在手术部位发展血清瘤的患者数量（以及发作的数量）需要任何干预措施和血清瘤排水量。
• 手术后伤口引流时间的持续时间[时间范围：6周]
  从手术开始，伤口流失的天数仍然存在。
• 需要返回剧院或输血的后手术出血的发病率[时间范围：6周]
  从手术后的手术伤口流血的患者数量（以及发作的发作数）需要输血或返回剧院才能阻止出血。
• 比较外科医生对基线与手术时间评估可操作性的看法[时间范围：6周]
  外科医生对“可操作性”评估（基于临床和成像检查）到操作时间的“可操作性”评估（如果有的话）。
• 任何治疗急性不良事件的发病率[时间范围：52周]
  从开始研究治疗的时间到永久性停止研究治疗时期，所有常见术语标准（CTCAE）等级的所有共同术语标准的不良事件的数量。
• 黑色素瘤组织形态评估的描述[时间范围：基线，第1周，第6周]
  研究治疗对手术前肿瘤组织中坏死程度和遗传标记程度的影响。
• 黑色素瘤肿瘤的RNA表达谱的描述[时间范围：基线，第1周，第6周]
  研究治疗对手术前肿瘤组织中RNA表达的基线功能的影响。
• 外周血中白细胞亚群的测量[时间范围：基线，第1周，第6周]
  研究治疗对血液中白细胞数量和类型的影响。
• 测量循环肿瘤DNA [时间范围：基线，第1周，第6周]
  在血流中循环的黑色素瘤DNA水平以及研究治疗过程中的变化。
• 通过病理反应测量的代谢反应的一致性[时间范围：6周]
  通过使用正电子发射断层扫描（PET）观察的肿瘤细胞中氟氧葡萄糖（18F）评估的黑色素瘤组织的活性，这与完全切除的肿瘤组织的病理检查的结果相对应。
• 通过恢复反应测量的代谢反应的一致性[时间范围：52周]
  通过使用正电子发射断层扫描（PET）观察的肿瘤细胞中氟氧葡萄糖（18F）评估的黑色素瘤组织的活性，以及​​使用计算机断层扫描和磁共振成像扫描的肿瘤大小和程度的评估。
• 通过再生反应测量的病理反应的一致性[时间范围：6周]
  来自完全切除的肿瘤组织的病理检查的发现，以及使用计算机断层扫描和磁共振成像扫描对肿瘤大小和程度的评估的很好
• 代谢反应与复发时的恢复反应的一致性[时间范围：52周]
  通过使用正电子发射断层扫描（PET）观察的氟氧葡萄糖（18F）评估的复发性黑色素瘤组织的活性，以及​​使用计算机断层扫描和磁共振成像成像扫描的肿瘤大小和程度的评估。
• 生活质量分数[时间范围：基线，第6、15、21、27、33、39、45、51]
  从经过验证的欧洲QLQ-C30，EQ-5D和FACT-M问卷中获得的个人，摘要和综合分数

• 免疫相关反应标准（IRRC）与恢复响应的一致性[时间范围：第6和52周]
  通过计算机断层扫描和磁共振成像评估的两个不同标准的应用来建立肿瘤负担。
• 肠道微生物组与免疫疗法的恢复反应的相关性[时间范围：基线，第6周，第24周，如果在研究进入后的5年内发生在复发时）
  在基线时，在第6周，第24周和复发时进行粪便样品中细菌多样性和组成的表征。
• 肠道通透性与治疗反应和毒性的相关性[时间框架：基线和治疗52周]
  通过在摄入后6小时内收集的尿液样品中回收的两个非代谢糖分子（乳乳糖和甘露醇）的能力测量的肠粘膜完整性程度。
• 自我报告的饮食习惯（包括使用口服益生菌）和与肠道微生物组相关的表征[时间范围：基线]
  饮食在塑造肠道微生物组中起着重要作用。营养可能影响肠道微生物组和对免疫疗法的反应。

黑色素瘤的新治疗策略是由于了解免疫调节机制和分子生物学的重大进展而产生的。由此产生的新治疗策略包括癌细胞靶向的治疗和免疫检查点封锁，这些疗法现在是经过批准的疗法，这些疗法改变了转移性疾病患者的常规临床管理。但是，大多数晚期黑色素瘤患者仍然死于疾病，因此，迫切需要改善当前疗法。大多数患有晚期疾病的患者最终会进展，而在所有宏观黑色素瘤（辅助治疗）切除后早期治疗的较早治疗是否会改善黑色素瘤和其他固体恶性肿瘤的长期生存。此外，随着黑色素瘤中使用的疗法数量的增加，单一或联合疗法的最佳测序和选择的问题仍未得到解答。

新辅助临床试验在具有可分离性但笨重的期III/IV期黑色素瘤患者中，可以快速评估人类中使用多个临床终点的人类药物活性（具有正电子发射断层扫描的代谢反应[PET]，临床反应，计算机层表[CT]成像，病理学成像，病理学成像，影像学，病理学[CT]反应，无复发生存和整体生存）和转化终点（肿瘤和血液的形态，遗传和免疫表型）。

该试验将测试pembrolizumab和lenvatinib作为新辅助和pembrolizumab作为辅助治疗的组合，用于二十名组织学确认的成年患者，有疗程学确认的1.1可衡量的AJCC（第8版）IIIB，IIIB或IIIC或IIID或不知名的皮肤病或不知名的原发性贝拉诺马瘤。

PD-1受体配体相互作用是由肿瘤劫持以抑制免疫控制的主要途径。 Pembrolizumab是一种有效的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，具有高特异性与程序性细胞死亡1受体的特异性，因此抑制了其与程序性细胞死亡配体和程序性细胞死亡配体的相互作用。指示由于其作用机理结合T细胞上的PD-1受体的机理。

血管生成是由先前存在的血管网络形成的新血管，对于肿瘤生长和转移至关重要。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体在肿瘤血管生成中起主要作用。 Lenvatinib是一种口服有效的多重RTK抑制剂，可有选择地抑制VEGF受体。在临床用途中，Lenvatinib是目前唯一标记为作用机理的抑制剂之一，不仅是VEGFRS的抑制剂，而且是成纤维细胞生长因子受体的抑制剂，目前据信它们对肿瘤血管生成非常重要。相对于非恶性组织的肿瘤血管在结构和功能上都是异常的。用抗血管生成剂将肿瘤脉管系统归一化可能可能用于提高免疫疗法的有效性，尤其是免疫检查点阻断。证据表明，通过调节肿瘤脉管系统和肿瘤免疫微环境，这种组合的潜在益处将得到体现。

Lenvatinib和抗PD-1抗体Pembrolizumab的联合疗法的发展正在为各种实体瘤而言。除了疗效和安全终点外，在新辅助设置中测试这种组合还为研究潜在的生物标志物和反应能力，耐药性，毒性和复发机制提供了宝贵的机会。仅将药物的组合限制为新辅助时期，这限制了患者在维持有效治疗方案的同时可能经历的毒性。

在许多癌症中，早期诊断和早期治疗提供了长时间复发自由和总体生存的最佳机会。在III/IV期可切除的黑色素瘤中，存在一个机会，可以通过添加新辅助和辅助全身疗法作为手术的辅助。 NeoAdjuvant临床试验的可切除但庞大的III/IV期黑色素瘤允许对人类的药物活性进行有效，快速评估，利用了代谢，放射学和病理反应的多个临床终点；无复发生存；总体生存。新辅助ipilimumab与Nivolumab（蛋白蛋白-Neo）和新辅助dabrafenib结合结合的最新临床试验，结合了可切除的III期黑色素瘤中曲妥尼（Neocombi）（Neocombi）（Neocombi），这是病理学反应的在后者中）与较长的无复发生存有关

因此，这项研究设计的基本原理是基于以下假设：六周的pembrolizumab和lenvatinib组合可能足以诱导增强的肿瘤免疫力，从而在确定手术时会导致更高的病理和临床反应。

这项研究的临床和翻译发现有可能为转移和辅助环境中治疗的组合提供理性决策。这是一项重要的研究，旨在为未来的实践和未来的第三阶段临床试验提供信息。新辅助设计提供了一个重要的机会，可以在治疗过程中解决来自多个血液抽吸和组织活检的关键翻译终点。由此，除了传统的临床，病理和放射学参数外，还可以评估潜在的生物标志物和反应性，耐药性，毒性和复发机制。基线和连续血液以及组织样品将在MIA转化研究设施进行分析。这项研究的生物标志物成分将需要在以下时间点进行血液样本和核心组织活检：

基线（前）第1周（EDT 1）第6周 - 如果适用并可用

新辅助治疗将进行6周，然后完全切除肿瘤，没有疾病的证据。在6周新辅助期间对疾病的监测将通过手术评估以及受影响的淋巴结盆地的超声检查进行。手术后进行46周的pembrolizumab辅助治疗，或直到疾病复发，死亡，无法忍受的不良药物反应或通过撤回患者同意。在研究治疗阶段进行52周后，患者将每月3个每月进行复发（和进展，复发后）和存活5年。

这项研究的功效终点已在国际新辅助黑色素瘤联盟中使用。

• 药物：Pembrolizumab
  pembrolizumab是一种有效且高度选择性的人源化单克隆抗体（MAB），旨在直接阻止PD-1及其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用。
  其他名称：keytruda
• 药物：兰瓦替尼
  lenvatinib是一种口服有效的多重RTK抑制剂，可有选择地抑制VEGF受体，VEGFR1（FLT1），VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4），成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4），血小板衍生的生长因子（PDGFRα），PDGFRα），茎细胞），pDGFRAN（PDGFRα），pDGFRα），vegfr2（kdr）和VEGFR3（flt4），vegfr2（flt1），VEGFR2（kdr）（kdr）（flt4），vegfr2（kdr）（kdr）（kdr）（flt4），pdgfr1），lenvatinib。因子受体（试剂盒），并在转染期间重新排列（RET）。
  其他名称：Lenvima

纳入标准：

• 1.参与者（如果适用的（如果适用）可以接受的代表）为审判提供书面知情同意书。
• 2.在签署知情同意的当天至少18岁的男性/女性参与者。

• 3.组织学确认可切除的AJCC（第8版）IIIB，IIIC或IIID皮肤或未知的原发性黑色素瘤（除任何传播或卫星转移除外）的诊断将纳入本研究。笔记：

  • 在基线时，患者除了结节疾病外还可能患有原发性黑色素瘤。
  • 在基线时，必须有足够的淋巴结+/-原发性疾病，这适合多次切除或核心活检。
  • “可切除”疾病定义为没有明显的血管，中枢神经系统或骨质参与。只有完整的手术切除导致无肿瘤边缘并安全实现的情况下，才被认为是“可切除”的。
• 4.根据1.1版本的标准有可测量的疾病：原发性病变（如果适用）最长的直径≥10mm，淋巴结的最短直径≥15mm。
• 5.已提供了新近获得的核心或移动活检，该核心淋巴结病变先前尚未辐射。如果有的话，还将收集来自原发性黑色素瘤的档案组织（如果适用），但不需要研究。
• 6.能够吞咽和保留口服药物。
• 7.男性参与者必须同意在治疗期间，至少在最后剂量的研究治疗后至少120天内使用避孕药。

• 8.女性参与者有资格参加，如果她没有怀孕，不接受母乳喂养，并且至少适用以下条件：

  • 不是生育潜力的女人（WOCBP）或
  • WOCBP同意在治疗期间遵循避孕指导，至少在最后剂量的研究治疗后至少120天。
• 9.具有0到1的东方合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态。ECOG的评估应在第一次剂量的研究治疗日期之前的7天内进行。
• 10.具有常规实验室测试定义的足够器官功能。
• 11.筛查时定义为≤150/90mmHg，在第一次剂量研究治疗后一周内，具有≤150/90mmHg的血压，有或没有抗高血压药物。注意：在基线时服用≥3种抗高血压药物的患者将需要在入学之前得到主要研究人员的批准。
• 12.预期的预期寿命> 12个月。

排除标准：

• 1.一个有生育潜力的女性（WOCBP）在第一次剂量的研究治疗前72小时内进行尿液妊娠测试阳性。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 2.已接受抗PD-1，抗PD-L1或抗PD L2药物或针对其他刺激或共抑制性T细胞受体的药物的事先治疗。

• 3.在第一次剂量研究治疗前4周内，已接受了黑色素瘤的事先治疗，包括研究剂。允许以下内容：

  • 初级或过去III期黑色素瘤的手术。
  • 用于切除的II/III期黑色素瘤的辅助干扰素或ipilimumab已从任何相关的不良反应中恢复到≤1级或基线。
• 4.在第一次剂量研究治疗前3周内进行了大手术。注意：必须在临床上评估大手术后的足够伤口愈合，而与经过资格的时间无关。
• 5.尚未从其他抗癌治疗方案中从任何毒性中恢复到任何毒性的参与者。
• 6.在开始研究后的2周内已接受了先前的放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。禁止先前对肿瘤进行放疗。
• 7.在研究药物的第一个剂量之前的30天内，已接收了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水疗/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
• 8.目前正在参与或已参加研究代理的研究，或者在第一次剂量的研究治疗前4周内使用了研究装置。注意：只要在上一剂剂量的前一个研究代理人的最后剂量之后，就可以参加研究研究研究的后续阶段的参与者。

• 9.具有免疫缺陷的诊断，并正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制治疗，在首次剂量的研究药物之前的14天内。允许以下内容：

  • 白癜风，
  • I型糖尿病，Mellitus，
  • 残留的自身免疫性甲状腺功能减退症对稳定激素替代，
  • 解决了童年哮喘或特应性，
  • 牛皮癣不需要全身治疗，
  • 在没有外部触发器的情况下预计不会复发的自身免疫性条件。

• 10.患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的12个月中需要进行全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。允许以下内容：

  • 替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法，用于肾上腺或垂体不足等，如果患者接受稳定剂量的剂量，鼻内皮质类固醇或鼻腔内皮质类固醇（最少的全身吸收），则可能会继续
  • 允许未吸收的关节内类固醇注射。

• 11.在过去3年中，有一个已知的额外恶性肿瘤，或者需要积极治疗。允许以下恶性肿瘤（如果经过成功的明确切除或治愈方法）：

  • 皮肤的基底细胞癌
  • 皮肤的鳞状细胞癌
  • 原位癌（例如乳腺癌，原位宫颈癌）接受了潜在的治疗疗法）
  • 前列腺上皮内肿瘤
  • 原位黑色素瘤
  • 非典型黑素细胞增生
  • 多个原发性黑色素瘤
  • 患者无病的其他恶性肿瘤已有1年。
• 12.已知CNS转移和/或癌脑膜炎。
• 13.对Pembrolizumab和/或任何赋形剂具有严重的超敏反应（≥3级）。
• 14.具有（非感染）肺炎的病史，需要类固醇或患有当前的肺炎或当前的间质性肺部疾病。
• 15.具有需要全身治疗的主动感染。
• 16.具有人类免疫缺陷病毒（HIV）的已知史。
• 17.具有丙型肝炎的已知史（定义为乙型肝炎表面抗原[HbSAG]反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为HCV RNA [定性]）感染。注意：除非地方卫生当局要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行测试。
• 18.有活性结核病的已知史（结核菌芽孢杆菌）。
• 19.当前对可能影响伦瓦替尼吸收的任何胃肠道疾病的诊断（例如吸收不良综合征，胃肠道吻合术，减肥手术）。
• 20.具有≥3级胃肠道或非胃肠道瘘的预先存在。

• 21.病史或当前心血管疾病的病史包括：与血液动力学不稳定性相关的不受控制的心律不齐，不受控制的心律不齐，需要筛查时需要进行治疗，在首次剂量的研究药物后6个月内，心肌感染的第6个月内，在研究的第一个剂量内，在研究的第一个剂量内，药品

  • > NYHA 2级充血性心力衰竭
  • 尽管有优化的降压药（S），但不受控制的和治疗难治性高血压收缩期> 150 mmHg和/或舒张压> 90 mmHg。
  • 首次剂量研究药物的6个月内脑血管事故
• 22.患有或当前出血或血栓性疾病或有严重出血风险的参与者的病史。应考虑主要血管（例如颈动脉）的肿瘤浸润/浸润程度，因为Lenvatinib治疗后可能有与肿瘤收缩/坏死相关的严重出血风险。
• 23.在尿液量测试中患有> 1+蛋白尿的参与者，除非进行定量评估的24小时尿液收集表明尿液蛋白<1 g/24小时。
• 24.具有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的历史或当前证据，干扰参与者在整个研究期间的参与，或者不符合参与者的最大利益在治疗调查员的看来，参加。
• 25.患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。
• 26.在预计的研究期限内怀孕，母乳喂养或期望受孕或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的120天开始进行筛查。